教学-生物制药的干燥

学习情景十一生物制药的干燥课程目标及学习内容知识目标1了解生物药物干燥工艺原理；2熟悉生物药物的真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥过程及设备；3掌握真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥工艺参数的调节方法。学习目标技能目标1学会真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥操作规程；2熟练应用真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥进行生物药物的干燥操作。学习方法建议项目引领纲要案例分析总结现场模仿操作理论知识点1干燥的基本知识；2干燥设备结构和操作规程；3干燥工艺控制参数。头脑风暴讨论小组讨论设计工厂参观实习学习内容工作任务1真空干燥L盐酸赖氨酸；2喷雾干燥赖氨酸；3真空冷冻干燥胰蛋白酶。总结报告书写重点喷雾干燥、冷冻干燥操作规程难点干燥工艺参数的选择和调节建议学时10子学习情景一真空干燥【任务引出】通过分离纯化各工序，可制得氨基酸、维生素、抗生素、激素、多糖、酶、蛋白质、核酸、脂类、血液制品、单克隆抗体、疫苗、诊断试剂和其他生物制品等高高纯度原料药，这些原料药有晶体和液体两种形态，还不是最终产品形式，需要将其加工成成品。一般加工后的成品可分为两种，第一种就是直接稀释，经无菌过滤后灌装，加工成口服液、大输液、水针剂；第二种是将原料药干燥成各种固体形态，以利于保存和运输。第一种成品加工属于药物制剂车间工艺操作，在分离纯化车间需要完成的是第二种成品加工，即加工成各种形态的固体原料药。不同生物药物的耐热性不同，应采取不同的干燥方法进行干燥。对热不敏感的可采用真空干燥或喷雾干燥，如糖、氨基酸、维生素等，对热敏感的药物采取冷冻干燥，如酶制剂、蛋白质药物、疫苗等生物制品。产品干燥程度可用含水量的多少来表示。【基本知识】一、湿物料中的水分及干燥过程基本知识（一）空气的湿度地球表面含水的物体都处于蒸发和冷凝的动态过程中，因而空气中含有一定量的水分。可用湿度表示空气中含水量。湿度可分为绝对湿度和相对湿度。1湿空气绝对湿度湿空气中单位体积绝干空气所含水蒸汽的质量，称为绝对湿度。某一温度下，如果空气中水蒸气的含量达到了最大值，此时的绝对湿度称为饱和空气的绝对湿度。2湿空气的相对湿度在一定总压下，湿空气中水蒸汽分压与同温度下饱和水蒸汽压之间的比值称为相对湿度。相对湿度表明了湿空气的不饱和程度，反映湿空气吸收水汽的能力。3干球温度用普通温度计测得的湿空气的温度叫干球温度，干球温度为湿空气的真实温度。4湿球温度用水润湿的纱布包裹温度计的感温球，湿纱布的一端浸在水中，使之始终保持湿润，这样就构成的温度计测定的温度叫湿球温度空气的湿度、干球温度、湿球温度三者之间的关系为091WTDRH式中湿球温度下空气的饱和湿度；D在湿球温度时水的汽化潜热。TR（二）固体物料中的水分1结合水分与非结合水分（1）结合水分物料中与物料间借助化学或物理化学力相互结合的水分称为结合水分。由于这部分水分与物料间有多种结合力，所以在加热汽化时需要提供强热才能进行。结合水分包括物料中的结晶水、吸附结合水分、毛细管中的结构水分等。物料中的结晶水这部分水分与物料分子之间以化学力结合，结合力强大，有定量的组成关系，不属于用干燥的方法去除的水分。吸附结合水分这部分水分与物料分子之间以范德华力结合，结合力中等，无定量组成关系，采用一般的干燥的方法就能去除。毛细管结构水分当固体物料内部有多孔性结构时，由于毛细管的作用，水分被吸附在管道中。毛细管对水分的吸附力小，可用一般的干燥方法和机械方法除去。溶胀水分以溶液形式存在于固体物料中的水分。（2）非结合水分机械地附着于物料固体表面、存积于大空隙内和颗粒堆积层中的水分称为非结合水分。他们与物料分子之间的结合力很弱小，其蒸汽压力与同温度下纯水的蒸汽压力相同，用一般的干燥法即可除去。2自由水分与平衡水分（1）自由水分在恒定干燥条件下，能够被蒸发去除的水分叫自由水分。自由水分包括物料中全部非结合水分和部分结合水分。（2）平衡水分在恒定干燥条件下，物料中的水分与环境中的水分交换达到平衡时，物料中保留存在的水分叫平衡水分。平衡水分是干燥过程中物料所剩余的最低极限水分，往往是物料中的结合水分，一般不能被普通的干燥方法去除。实际干燥过程中，所得干燥产品都含有水分，其数量趋近于或略高于平衡水分的数量。物料中的自由水分与平衡水分之和即为物料中的总水分。（三）固体湿物料的干燥过程（一）固体湿物料的干燥过程湿物料的干燥可分为两个过程，第一个过程是热量由气体传递给湿物料，使其温度升高，第二阶段是物料内部的水分向表面扩散，在表面汽化并被气流带走，如图101所示。在恒定干燥条件下，固体湿物料经过预热、恒速、第一降速干燥、第二降速干燥等四个阶段而得到干燥。各阶段湿物料中水分含量随时间变化的趋势以及各段干燥速度都互不相同。1预热阶段水分从湿物料到空气中实际经历两个步骤，首先从物料内部迁移至表面，然后再从表面汽化到空气中。当物料受热后，其内部空隙中的水分开始由内向外移动，积累在固体物料的表面上，形成物料表面的非结合水分，其性质与纯水相同。升高物料的温度，加快了内部水分的移出速度。由于水分布满了表面，所以受热后有更多的水分蒸发到空气中。在图中的点表示湿物料进入干燥器受热的起点。随着固体物料表面温度的升高，物料中的水分蒸发速度加快，总含水量降低，表现为物料加速失水。2恒速干燥阶段随着加热的进行，蒸发与冷凝同时进行。物料表面非结合水分蒸发到空气中，空气中的蒸汽返回到固体物料表面上冷凝成液体。当将物料加热到某一温度时，固体表面上的水分受热后蒸发到空气中的速度，以及空气中的蒸汽冷凝到固体物料表面的速度都保持恒定不变，表现为物料恒速失水，此阶段称为恒速干燥阶段。在恒速干燥阶段，空气不再将热量用于提升固体湿物料的温度，而是给物料内部水分提供能量，使内部水分的移动速度能够维持固体物料表面布满水分的状态。图中的B点是恒速干燥的起始点。3第一降速干燥阶段当物料表面水分持续蒸发到一定程度，非结合水分数量减少，物料表面出现了局部非结合水分被去除、内部水分不能及时扩散传递到表面的现象，导致物料表面不能继续维持全部润湿的状态。此时物料处于恒速干燥过程完成的转折点，将要进入第一降速干燥阶段，图中的C点即是第一降速干燥起始点，所对应的物料含水量称为临界含水量。在第一降速干燥阶段，物料内部的含水量已经降低，水分汽化量逐渐减少，干燥速度逐渐减小，物料表面温度略有上升，当此过程进行到一定程度，固体物料表面再也没有非结合水分的存在，干燥过程将进入下一个阶段。图的D点表示第一降速干燥阶段结束，第二降速干燥阶段开始。4第二降速干燥阶段当进入第二降速干燥阶段后，物料表面温度开始升高，内部水分向外表面移动速度越来越小，汽化过程从物料表面逐渐转移到物料内部，空气提供的热量要深入到物料内部才能使水分汽化。干燥过程的热量传递方式增多，水分汽化的方式也在增加，汽化所受到的阻力逐渐增强。在第二降速干燥阶段，物料总含水量很少，汽化量降到很低，干燥速度下降很快，到达点时干燥速度降至零，物料总含水量降至为该空气状态下的平衡含水量，湿物料的干燥过程完结。由于完整的干燥过程所需时间较长，且空气是不饱和湿空气，当绝干物料与湿空气接触后存在汽液平衡，物料中始终存在平衡水分，所以在实际生产中，只要物料中总含水量降低到一定的范围就可以终止干燥过程，此时物料总含水量高于平衡含水量。二、压力对干燥速度的影响在干燥过程中，湿物料的水分受热蒸发成水蒸汽并扩散到空气中，单位时间内蒸发的水分量越大，则干燥速度越快，反之则慢。影响水分蒸发速度的因素主要有温度、蒸发面积和压力。液体水从液态转化成气态随温度的升高而加快，所以温度越高蒸发速度越快。在液体水蒸发过程中，其表面上的水分不断地扩散的空气中，与此同时，空气中的水蒸汽也不断地冷凝到液体表面上。当蒸发速度与冷凝速度相等时即达到汽液平衡。达到汽液平衡后，空气中的水蒸汽总量不再增加，因此液体水总量不会减少。此时，如果打破平衡条件，如不断地抽取空气中的水蒸汽，则促使液体水不断地蒸发，从而加快了蒸发速度。沸腾是液体内外都在蒸发的过程，由于蒸发面积大，在沸腾时液体水蒸发速度最快。液体的沸点随空气压力的增大而升高，随压力的减小而降低。如将蒸发器抽成真空，则液体将在很低的温度下即沸腾并大量汽化，所以，在不改变蒸发速度的情况下，可以通过抽真空的办法降低压力，从而降低物料干燥时所需要的温度。工业上利用此规律制成真空干燥箱，其目的是为了降低干燥温度，减小加热带来的药物活性降低的程度。三、真空干燥设备常用的真空干燥设备有厢式真空干燥器。厢式真空干燥器与其他厢式干燥器在结构上基本相似，由箱体、加热器和温度控制系统三部分组成。箱体的箱壁由外壳、填料和内壳组成。外壳和内壳都采用钢板制造，在两壳体形成的夹层中，充装填有绝热材料，如玻璃纤维或石棉板，内壳围绕的空间作为热空气对流层。其干燥室内有若干层网状搁物架，用于放置干燥盘等容器。温度控制器的感温探头从左侧壁伸入干燥室内，干燥室与真空管路相通，物料蒸发出的水气或其他蒸气沿真空管路流动，在干燥室外箱式真空干燥器结构示意图冷井中冷凝成液体。【跟我做】真空干燥岗位操作规程1、操作人员按规定进行更衣后进入岗位。2、工前检查及准备（1）检查上班次的清场合格证。（2）检查容器、设备、场地的卫生。（3）取下设备状态标志、清场状态标志，挂上工序卡。（4）仔细阅读有关的生产指令，认真核对物料盛装容器上标签的内容。（5）填写工前检查记录。3、操作步骤（1）检查水、电、蒸汽等是否符合要求。（2）按生产指令设定真空度、温度、时间等设备参数，按操作程序进行操作。（3）操作完毕后出料，填写盛装单，按规定要求包装好，将物料送至中间站。（4）填写好生产记录。4、工后清场（1）按设备清洁SOP的相关要求进行设备清洁工作。（2）按有关的SOP进行容器、场地的清洁工作。（3）取下工序卡，挂上设备状态标志、清场状态标志。（4）关水、电开关。（5）填写清场记在进行真空干燥时需开启真空泵以维持一定的真空度。【大家做】工作任务真空干燥L赖氨酸盐酸盐工作进程工作项目需要完成的活动内容完成方式图书资料摘要查阅资料文献资料摘要独立进行项目指标赖氨酸盐含水量样品量干燥时间样品外观现场测试实测结果小组合作指标含义L赖氨酸盐酸盐最终含水量小组讨论样品质量加热温度真空度干燥时间气流速度工艺参数分析计划器材型号真空干燥箱型号工艺路线器材选型实施步骤制定方案检查方法小组讨论填写组长职责工艺员职责人员分工质检员职责小组讨论填写实施过程小组讨论的方案，进入实训室逐步实施，取得相关数据和产品。小组合作项目指标色泽成品质量成品外观含水量实测结果小组合作小组自评小组合作子学习情景二喷雾干燥【任务引出】氨基酸、抗生素、维生素、激素、多糖、核酸等部分生物药品如加热温度过高、时间太长容易失去生物活性。因此采用加热干燥时要求温度不高，加热时间短。喷雾干燥即有此优点，可以在低于其变性温度和较短时间内完成干燥过程。【基本知识】一、喷雾干燥基本知识1原理物料的干燥是水分蒸发的过程，蒸发面积越大，单位时间内蒸发量越大。将液体原料分散成直径约为10100微米雾状液滴悬浮在热空气中，由于增大了表面积，传热面积和蒸发面积都比常规蒸发大数十上百倍，所以在短暂的时间内珠滴迅速升温并大量蒸发而干燥。2喷雾干燥过程料液通过雾化器，喷成雾滴分散在热气流中。空气经鼓风机送入空气加热器加热，然后进入喷雾干燥器，与雾滴接触干燥。产品一部分落入塔底，一部分由一级引风机吸入一级旋风分离器，经分离后将尾气放空。塔底的产品和旋风分离器收集的产品由二级抽风机抽出，经二级分离器分离后包装。3喷雾干燥过程工艺参数喷雾干燥器中气固两相接触表面积大，但由于气固两相呈稀相流动，故容积传热系数小，一般为20100KCAL/M3H，热空气进口温度在并流操作时为250500，逆流操作时为200300。工业规模的喷雾干燥器热效率一般为3050。国外带有废热回收的喷雾干燥，热效率可达到70，但这种设备只有在大于100KG（水）/H的生产能力时才有经济意义。喷雾干燥器的产品为细粒子，为了适应环境保护的要求，喷雾干燥系统采用旋风分离器和袋式除尘器净化尾气，使尾气中的含尘量低于50MG/M3，或用湿式洗涤器，可将尾气含尘量降到1535MG/M3采用喷雾干燥方法而且干燥时间短，一般干燥时间为515S，对于部分热敏性物质的活性几乎没有损失，因而适用于高热敏性物料的干燥。通过喷雾干燥可以获得30500M的粒状产品，产品流动性和速溶性好。二、喷雾干燥器的型号喷雾干燥器的基本类型有压力式干燥器、离心喷雾干燥器和气流式喷雾干燥器，在中药生产中常用的是压力干燥器，在生物工程产品生产中常用的是离心喷雾干燥器。喷雾干燥器的型号是按照单位时间水分蒸发量表示的。如JPL5是指水分蒸发量为的喷雾干燥器。如某公司生产的LPG型喷雾干燥器技术参数如下表所示H5KG型号525501502002000入口温度（）140350自控出口温度（）8090水份最大蒸发量（KG/H）525501502002000离心喷雾头传动形式压缩空气传动机械传动最高转速（RPM）25000180001800015000800015000喷雾盘直径（MM）50120120150180240热源电蒸汽电蒸汽电，燃油、煤气、热风炉电加热最大功率（KW）9367299外形尺寸长宽高（M）18093223274263535485547按实际情况确定干粉回收（）95【跟我做】喷雾干燥器操作过程与维护注意事项（一）闭式喷雾干燥机操作规程1开机前，请确认水、气、电已满足设备要求；请再次确认所有紧固件已收紧，检查门已关紧。2开冷却循环水，开总控制电源（位于墙上），及控制电柜左上角开关，开启冷冻机。3准备往系统注入氮气。4将氮气分压关闭，开总阀，然后将分压调至04MPA。5系统内导入氮气。6至氧气浓度低于规定的浓度，然后启动循环风机510分钟，使氧气浓度维持在3（系统不漏气）。7开启雾化器（频率为0HZ），开启电加热，开供料泵，开蠕动泵（温度未达到设定值时，不得供料），当温度达到100后（设定温度在100以上），调节雾化器频率至3040HZ。8当热风入口温度达到已设定温度并稳定时，将雾化器的频率慢慢调制50HZ。开启蠕动泵，喷溶剂，使出口温度达到设定值并稳定（此时可观察溶剂是否喷出，出口温度的变化情况）。9当入口温度与出口温度达到设定值时，迅速将溶剂切换至原料液。并调节雾化器旋钮至规定转速。10喷料完毕后，将原料液切换至溶剂，并且雾化器频率调至50HZ，并喷雾10分钟左右，此后供料泵关闭，电加热关闭（此时关闭氮气），慢慢减速雾化器转速至20HZ左右。当进口温度降到90关闭可燃气体开关，关闭冷冻机开关，并用空气置换系统内氮气，雾化器在温度为90以下时可关闭，循环风机在温度为60以下时可关闭。11当控氧仪氧气浓度达到21后，可开检查门，并清理物料。12、关闭电源及氮气各个分流阀。（二）喷雾干燥机的注意事项及安全隐患1在氧气浓度未达21时，严禁开检查门；否则易引起操作人缺氧，以致窒息。2开冷冻机时，必须开循环水；3每次开车前，雾化器两个加油口必须加油；4闭式操作过程中，喷有机溶剂（如乙醇，二甲苯等）时，氧气浓度必须控制在5以下（可通过再次导入N2或重新开机，使氧气浓度达要求值），否则有机溶剂有燃烧、爆炸的危险。5设备在运转中，不要触摸旋转部件（雾化器、雾化盘、皮带、电机风叶）6设备运转中或停机后一段时间内，其表面温度比较高，请不要用手去触摸袋滤器、旋风分离器、风管、雾化器、排风机、观察窗等部件。7干燥塔的温度不降到常温时，请不要进入塔内。8在开、闭检查门，拆装风管、旋风分离器、雾化器时，当心手、手指被挟住。【大家做】工作任务喷雾干燥赖氨酸工作进程工作项目需要完成的活动内容完成方式图书资料摘要查阅资料文献资料摘要独立进行项目指标赖氨酸盐含水量样品量干燥时间样品量现场测试实测结果小组合作指标含义L赖氨酸盐酸盐最终含水量小组讨论样品质量进口温度出口温度干燥时间气流速度工艺参数分析计划器材型号喷雾干燥器型号工艺路线器材选型实施步骤制定方案检查方法小组讨论填写组长职责工艺员职责人员分工质检员职责小组讨论填写实施过程小组讨论的方案，进入实训室逐步实施，取得相关数据和产品。小组合作项目指标色泽成品质量成品形状含水量实测结果小组合作小组自评小组合作子学习情景三真空冷冻干燥【任务引出】蛋白质、核酸、多肽、疫苗及其他生物制品的干燥过程不能在40以上进行，否则将引起药物的变性失去活性。这类药物一般采用真空冷冻干燥法进行加工。【基本知识】一、真空冷冻干燥基本概念冷冻干燥是指将药品在低温下冻结,然后在真空条件下升华干燥,去除冰晶,待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的过程。二、真空冷冻干燥过程及原理对冻干制品的质量要求是生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低冻干工艺包括预冻、升华和再干燥三个分阶段。（一）制品的冻结每分钟降温1050称为速冻时，如降温速度为1/分则称为慢冻。速冻晶粒保持在显微镜下可见的大小，慢冻形成的结晶肉眼可见。粗晶在升华时留下较大的空隙，可以提高冻干的效率，细晶在升华后留下的间隙较小，使下层升华受阻。速冻的成品粒子细腻，外观均匀，比表面积大，多孔结构好，溶解速度快，但成品的吸湿性相对较强。药品在冻干机中预冻在两种方式一种是制品与干燥箱同时降温；另一种是待干燥箱搁板降温至40左右，再将制品放入，前者相当于慢冻，后者则介于速冻与慢冻之间，因而常真空冷冻干燥制品被采用，以兼顾冻干效率与产品质量。此法的缺点是制品入箱时，空气中的水蒸气将迅速地凝结在搁板上，而在升华初期，若板升温较快，由于大面积的升华将有可能超越凝结器的正常负荷。此现象在夏季尤为显著。制品的冻结处于静止状态。经验证明，过冷现象容易发生至使制品温度虽已达到共晶点。但溶质仍不结晶，为了克服过冷现象，制品冻结的温度应低于共晶点以下一个范围，并需保持一段时间，以待制品完全冻结。（二）大量升华冰在一定温度下的饱和蒸汽压大于环境的水蒸气分压时即可开始升华；比制品温度更低的凝结器对水蒸气的抽吸与捕获作用，则是维护升华所必需的条件。气体分子在两次连续碰撞之间所经过的距离称为平均自由程，它与压力成反比。在常压下，其值很小，升华的水分子很容易与气体碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升华速度很漫。随着压力降低至133PA以下，平均自由程增大105倍，使升华速度显著加快，飞离出来的水分子很少改变自己的方向，从而形成了定向的蒸汽流。采用凝结器冷凝蒸汽流。真空泵在冻干机中起着抽除永久气体的作用，以维护升华所必需的低压强。1G水蒸气在常压下为125L而在133PA时却膨胀为10000升，普通的真空泵在单位时间内抽除如此大量的体积是不可能的。凝结器实际上形成了专门捕集水蒸气的真空泵。制品凝结的温度通常为25与50。冰在该温度下的饱和蒸汽压分别为633PA与11PA,因而在升华面与冷凝面之间便产生了一个相当大的压力差,如果此时系统内的不凝性案例冻干技术在药物生产中的应用荷兰的DSM公司，是欧洲著名的药物二次加工大企业，擅长加工抗生素原料药的冻干粉针剂，2004年投资6200万美元扩大冻干粉针剂生产能力，拥有11台超大型冻干机，每台占地30多，成为欧洲最大的粉针剂生产公司。加拿大的PATHEON公司是北美主要的药物二次加工企业，主营代加工冻干粉针剂。该公司与意大利合作在意大利建立一个大型的冻干粉针剂生产基地,，一台大型冻干装置占地271，可见冻干技术不但作为基因工程药物生产的一个重要环节，而且其技术的优势可以发展成为一个产业。气体分压可以忽略不计,它将促使制品升华出来的水蒸气,以一定的流速定向地抵达凝结器表面结成冰霜。冰的升华热约为2822J/克，如果升华过程不供给热量，那末制品只有降低内能来补偿升华热，直至其温度与凝结器温度平衡后，升华也就停止了。为了保持升华与冷凝来的温度差，必须对制品提供足够的热量。在大量升华阶段，制品温度要低于其共晶点一个范围。因此搁板温度要加以控制，若制品已经部分干燥，但温度却超过了其共晶点，此时将发生制品融化现象，而此时融化的液体，对冰饱和，对溶质却未饱和，因而干燥的溶质将迅速溶解进去，最后浓缩成一薄僵块，外观极为不良，溶解速度很差，若制品的融化发生在大量升华后期，则由于融化的液体数量较少，因而被干燥的孔性固体所吸收，造成冻干后块状物有所缺损，加水溶解时仍能发现溶解速度较慢。在大量升华过程，虽然搁板和制品温度有很大悬殊，但由于板温、凝结器温度和真空温真空冷冻干燥过程模型度基本不变，因而升华吸热比较稳定，制品温度相对恒定。随着制品自上而下层层干燥，冰层升华的阻力逐渐增大。制品温度相应也会小幅上升。直至用肉眼已看不到冰晶的存在。此时90以上的水分已除去。大量升华的过程至此已基本结束，为了确保整箱制品大量升华完毕，板温仍需保持一个阶段后再进行第二阶段的升温。（三）再干燥剩余百分之几的水分称残余水分，它与自由状态的水在物理化学性质上有所不同，残余水分包括了化学结合水与物理结合水，诸如化合的结晶水结晶、蛋白质通过氢键结合的水以及固体表面或毛细管中吸附水等。由于残余水分受到种引力的束缚，其饱和蒸汽压则是不同程度的降低，因而干燥速度明显下降。虽然提高制品温度促进残余水分的气化，但若超过某极限温度，生物活性也可能急剧下降。保证制品安全的最高干燥温度要由实验来确定。通常我们在第二阶段将板温保持在30左右，并保持恒定。在这一阶段初期，由于板温升高，残余水分少又不易气化，因此制品温度上升较快。但随着制品温度与板温逐渐靠拢，热传导变得更为缓慢，需要耐心等待相当长的一段时间，实践经验表明，残余水分干燥的时间与大量升华的时间几乎相等有时甚至还会超过。（四）冻干曲线将搁板温度与制品温度随时间的变化记录下来，即可得到冻干曲线。比较典型的冻干曲线系将搁板升温分为两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，根据实际情况，一般可控制在10至10之间。第二阶段则根据制品性质将搁板温度适当调高，此法适用于其熔点较低的制品。若对制品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比较稳妥。如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能力充裕，则也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干结束，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。若制品对热不稳定，则第二阶段板温不宜过高。为了提高第一阶段的升华速度，可将拉板温度一次升高至制品允许的最高温度以上；待大量升华阶段基本结束时，再将板温降至允许的最高温度，这后两种方式虽然使大量的升华速度有一些提高，但其抗干扰的能力相应降低，真空度和制冷能力的突然降低或停电都可能会使制品融化。合理而灵活地掌握第一种方式，仍是目前较常用的方式。三、真空冷冻干燥的优点与缺点1冷冻干燥优点（1）药液在冻干前分装,分装方便、准确、可实现连续化（2）处理条件温和,在低温低压下干燥,有利于热敏物质保持活性,可避免高温高压下的分解变性,以实现蛋白质不会变性（3）含水量低,冻干产品含水量一般在13,同时在真空,甚至可在通N2保护情况下干燥和保存,产品不易被氧化,有利于长途运输和长期保存（4）产品外观优良,为多孔疏松结构且颜色基本不变,复水性好,冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态（5）冻干设备封闭操作,安装环境洁净度高,减少杂菌和微粒的污染,干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用2冷冻干燥及制品的缺点和不足（1）设备要求高，投资大，干燥速率低，干燥时间长，能耗高；（2）生物活性物质如多肽和蛋白质药物采用冻干制剂主要是为了保持活性，但配料如保护剂、溶剂、缓冲剂等选择不合理、工艺操作不合理以及冻干设备选择不适当都可能在冻干制剂制备过程中失活，导致产品前功尽弃，这是生产冻干制剂的关键，需进行基础研究和针对特定产品反复试验；（3）溶剂不能随意选择，只限于水或一些冰点较高的有机溶剂，所以很难制备某种特殊的晶型，有时冻干品在复水溶解时会出现浑浊现象，这些均为开发冻干制剂所必须考虑和实验研究的。（三）冷冻干燥技术的应用真空冷冻干燥技术于1813年英国人WALLASTON发明,1909年SHSCKELL试验用该方法对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其他生物制品进行冻干保存,取得了较好的效果在第二次世界大战中由于对血液制品的大量需求,冷冻干燥技术得到了迅速发展,进入了工业应用阶段。50年代冻干食品系统的大规模发展,促进了冻干技术和设备的进步,但由于高难度、高投入、高能耗和制造设备的落后,经历了几十年的起伏和徘徊。近20多年来,随着人们生活水平提高,对食品的品质、营养、天然无公害的观念转变,推动了冻干技术的发展,生产过程从间歇式到连续式,设备从01到上千形成系列。真空冷冻干燥技术在工业上应用范围最广泛、要求最严格的还是在医药和生物制品方面的应用,主要是应用于血清、菌种、基因工程药物、疫苗、天然药物及生物制品等。我国生物制品规程2000版中，确定的11个重组治疗蛋白药物就有8个是冻干制剂，如重组人干扰素1B、重组人干扰素2B、重组人干扰素2B、重组人干扰素、重组人白介素22、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、重组链激酶。四、生物药品真空冷冻干燥过程及注意事项基因工程多肽和蛋白质药物冻干制剂是通过宿主体微生物或动物细胞培养获得表达产品经分离纯化得到活性物质，经过配制、过滤与分装，然后将分装好的样品送入冷冻干燥机进行预冻、升华、干燥，最后封口。因此冻干制剂的生产过程包括药物准备、预冻、一次干燥升华干燥和二次干燥解吸干燥、密封保存等5个步骤。对于新产品的开发，则必须通过实验来确定冻干的工艺条件，在药物准备好后，要确定药物水溶液的共熔点，共熔点对冷冻干燥很重要，因为药液是一个复杂的液体，当温度下降到某一温度时晶体开始析出，随温度下降，晶体数量增加，到最后才全部凝结。此时温度叫共凝点，若从冷冻状态升温到共凝点，融化开始，这就是溶质和溶剂的共熔点。不同物质的共熔点不同，如085氯化钠溶液为212，而10葡萄糖溶液为27。冷冻干燥是在真空状态下进行，只有药液全部冻结后才能在真空下升华，有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩，使冻干产品萎缩，而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成液体沸腾，甚至冒出冻干瓶外，所以冻干产品在开始升华时的温度必须低于共熔点，全部冻结。【跟我做】真空冷冻干燥器的结构和操作规程1结构真空冷冻干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵加热/冷却装置等。制品的冻干是在干燥箱中进行，干燥箱内搁板采用不锈钢板制成，内有媒体导管