医学科研设计基础

医学科研设计基础 胡良平 军事医学科学院 生物医学统计咨询中心 讲授提纲 1. 医学科研设计概述 2. 医学科研设计要点 引言 专业设计 科研设计 = + 统计研究设计 引言 调查设计 统计研究设计 = 临床试验设计 实验设计 学科研设计的定义 学科研设计的意义 学科研设计的种类 学科研设计的用语 学科研设计的要素 学科研设计的原则 学科研设计的原理 学科研设计的内容 学科研设计的定义 所谓医学科研设计，就是根据专业和统计学知识制定的一个完善的医学研究计划或方案。 医学科研设计制定的时间 它应当被制定于确定研究目标之后和正式开展科研之前；它应确保科学研究自始至终受控于 “ 科学、严谨、有序、经济、高效、可靠 ” 的总要求之下；它是整个科研过程的依据和指南；它是反映科学研究工作科学性和严谨性高低的重要见证；它是确保 “ 科研产出 ” 大于 “ 科研投入 ” 的重要举措。 学科研设计的意义 用比较经济的人力、物力和时间，得到较为可靠的结果，准确地控制和估计误差的大小，还可使多种重要因素包括在尽可能少的观察或实验中，达到高效的目的。 学科研设计的种类 调查设计 实验设计 临床试验设计 在开展科研工作之前，制定完善的设计方案，在尽可能节省人力、物力和时间的前提下，严格控制各种非实验因素的干扰和影响，尽可能准确地反映多个实验因素及其交互作用对观察结果的效应大小，使随机变量的规律性更好地显露出来，从而达到“经济、高效、科学严谨、准确可靠”的研究目的。 种科研设计的个性 调查设计 ：在没有任何人为干预的前提下，对客观存在的事物或现象进行被动的观察，要根据拟完成的调查任务，结合专业知识和统计学知识，把现场可能碰到的各种问题尽可能考虑周到，以免在调查结束后，面对“漏项和缺项无法弥补”所带来的尴尬，甚至导致调查研究前功尽弃的悲惨结局。 种科研设计的个性 实验设计 ：一般指在实验室进行的小规模实验研究所对应的设计。其受试对象通常是动物或样品，各实验因素可由研究者根据专业知识选定，非实验因素也比较容易控制，因此，若采用科学的实验设计方法，可以同时考察很多实验因素及其交互作用对观测结果的影响大小，可以将重要的非实验因素的干扰和影响控制在最低水平，组间的可比性好，数据的说服力强，所获得的结果准确可靠。 种科研设计的个性 临床试验设计 ：一般来说，其受试对象是正常人和病人。研究者必然要面对“伦理道德和受试者依从性”两大难题的挑战。怎样设置对照组、如何遵守伦理道德、如何选择和剔除受试者、如何提高受试者的依从性、如何控制偏性等问题的合理解决，就是临床试验设计的最重要的内容。 学科研设计的用语 素与水平 互作用 计类型 验点与因素的水平组合 衡设计与不平衡设计 素与水平 因素：影响实验结果的各种原因，统 称为因素。 分为：实验因素与非实验因素 水平 : 因素的具体表现 ,称为水平。 如：温度 30 、 60 、 90 实验因素与非实验因素 实验因素： 研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。 非实验因素： 除实验因素之外的其他所有因素都属于非实验因素 。 实验因素与非实验因素举例 温度、药物、剂量、作用时间等通常都是 “ 实验因素 ” ； 动物品种、动物来源、体重、性别等通常都是 “ 非实验因素 ” 。 如何理解“因素与水平” 在 16 条件下考察去甲肾上腺素 （浓度为 1 10对兔肺动脉收 缩压的影响。 问：在上面的表述中共涉及到几个 实验因素？每个因素有几个水 平？ 统计学上所讲的因素与水平 因素是特定实验条件的总称，水平是其具体的表现。 仅当实验条件有两种或两种以上的具体表现时，在统计学上才称其为 “ 因素 ” ，而具体表现称为 “ 水平 ” 。 如：温度： 30、 60、 90（ ） 剂量： 2、 4、 6、 8（ ） 互作用 之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？ 之间有 “ 协同作用 ” ？ 之间有 “ 拮抗作用 ” ？ 请思考，并讨论。 交互作用的讨论 若 两种不同剂量的同一种药物 之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？ 交互作用的讨论 可能意味着： 该药的小剂量用于男性患者疗效较好；该药的大剂量用于女性患者疗效较好。 反之亦然。 交互作用的语言表述 一个因素各水平对观测结果的影响将随着另一个因素水平的改变而改变。 交互作用的简单例子 甲药用否 乙药用否 : 不用 用 差量 不用 用 差量 药水平 不用 用 80 40 甲药用 甲药不用 同样地 ,可将 “ 甲药水平 ” 放在横轴上绘出另一幅图 . 交互作用的实例 表 1. 反映 A 、 C 两因素交互作用的二元表 因 素 C 各实验条件下观测值之和 因素 A ： ( ( 1+1) ( 合计 0 9 3 3 5 4 1 0 5 2 5 0 7. 037 合计 5 . 3 5 5 8 . 8 8 9 8 . 7 8 3 2 2 . 9 2 7 注：各水平组合下实验次数相等，专业上认为观测值越大越好。 A( 黄豆饼粉 + 蛋白胨 ( % ) ) ：、 1+1) 、 ； C ( K 4( % ) ) ： 0) 、 ) 、 ) 。 研设计类型 概述： 科研设计类型是指如何将因素与水平进行组合，形成不同的组（包含对照组、不同的处理组）；具有某些特点，并按特定要求所形成的特定布局的实验组合称为特定的设计类型。 科研设计类型的分类 观察性研究设计类型 实验性研究设计类型 察性研究设计类型 队列研究设计 病例对照研究设计 横断面研究设计 混合研究设计 验性研究设计类型 无法考察交互作用的设计类型： 单因素 k=1、 2、 3）； 配伍组设计 ; 无重复实验的双因素设计； 拉丁方设计 ; 交叉设计； 正交拉丁方设计； 系统分组（或叫嵌套）设计。 验性研究设计类型 可以考察交互作用的多因素设计类型： 析因设计、分式析因设计； 正交设计、正交数组设计； 均匀设计； 重复测量设计； 反应曲面设计； 混料设计； 裂区（或叫分割）设计。 验点与因素 的水平组合 在多因素实验设计中，因素之间的每一种水平组合就称为一个实验点。 药物种类 药物剂量 重复实验的结果 23 34 45 29 31 27 42 34 18 26 24 32 27 35 29 33 问：本实验共有几个实验点？ 衡设计与不平衡设计 不平衡设计指下列两种情形： 其一：实验因素之间水平全面组合，但各种组合下重复实验数目不完全相等； 其二：实验因素之间水平组合不完全，即少数组合条件下未做实验。 学科研设计的要素 实验因素 受试对象 实验效应 实验因素 研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。 前面已详细讨论，此处从略。 实验的承受者被称为 受试对象 ，有时称其为“ 实验单位 ”更贴切一些，因为往往是在受试对象身上某个局部（不是全身）做实验。 受试对象的种类 活体动物 标本或样品 病人或正常人 实验效应 实验效应就是实验因素作用于受试对象后所产生的效果。 实验效应通常是通过一系列特定的观测指标来体现的。 应结合专业知识，尽可能选用与实验因素对应的观测指标，要注意观测指标的客观性、特异度、灵敏度。 学科研设计的原则 随 机 对 照 重 复 均 衡 机原则的作用 随机 随便 随机 总体中任何一个个体都有同等 含义：的机会被抽出，进入样本； 样本中任何一个个体都有同等的 机会被抽出，进入任何一组。 随机 尽可能消除人为因素的干扰 作用： 和影响，提高样本的代表性。 照原则的作用 对照的作用： 建立比较的基础，即设置参照物。 对照的形式： 空白对照、标准对照、 相互对照、实验对照、 历史或中外对照 复原则的作用 重复的三层含义： 重复实验、重复测量、重复取样 重复的作用： 由掷硬币实验 10次与 10000次的结果可知： 其作用就是 “ 让随机变量的变化规律性更真实地显露出来 ” 。 样本大小 即受试对象的数目，取决于： （ 1）实验设计类型； （ 2）先验知识； （ 3）对精确度的要求 最好借助相应公式计算。 衡原则的作用 均衡的含义： 各种非实验因素对各组的影响是均等的。 均衡的作用： 提高组间可比性，增大结论可信度。 提高均衡性的对策 （ 1）研究者自身应有丰富的 专业知识和统计学知识 （ 2）请同行专家审阅实验设计 方案 （ 3）请统计学专家提建议 学科研设计的原理 它能有效地排除非处理因素的干扰和影响，使实验误差的估计降到最低限度，从而可以降低 “ 噪音 ” ，纯化 “ 信号 ” ，准确地获得处理因素的实验效应，使随机现象的统计规律性更好地显露出来。 学科研设计的原理 原理的形象解释： （ 1）一个实验组时： T+St+e 实验因素与非实验因素的效应混杂在一起，无法分解开； （ 2）同时设有实验组和对照组时： 实验组： 1t 1+ 对照组： 2t 2+ 设计的任务是使 2，从而 e1= 于是： 学科研设计的内容 第一，要落实实验设计的三要素，对其中每一要素都要结合专业和统计学知识予以考虑； 第二，要严格按实验设计的四原则具体实施； 学科研设计的内容 第三，在确定分组过程中，要根据拟解决的问题，选择合适的设计类型，并编制出 “ 与相应的设计类型所对应的设计表格 ” ； 第四，要对参与实验研究的人员进行统一培训，统一操作规程（包括仪器和试剂的校准、具体操作方法、数据测量和记录方法，等等）； 学科研设计的内容 第五，要对实验过程中可能出现的异常现象做好各种防范准备，并对数据的统计处理方法、拟采用的统计分析软件和分析人员做到胸中有数。 善的科研设计的标志 验设计三要素的考虑 验设计四原则的实施 善的科研设计的标志 (1) 人力、物力和时间满足设计 要求； (2) 实验设计的 “ 三要素 ” 和 “ 四 原则 ” 均符合专业和统计学 要求； 善的科研设计的标志 (3) 重要的实验因素和观测指标 没有遗漏，并作了合理安排； (4) 重要的非实验因素都得到了很 有效的控制； 善的科研设计的标志 (5) 研究过程中可能出现的各种情 况都已考虑在内，并有相应的 对策； (6) 对操作方法、实验数据的收集、 整理、分析等均有一套明确的 规定和方法。 验设计三要素的考虑 试对象的考虑 验因素的考虑 验效应的考虑 试对象的考虑 第一种情形： 一般医学科研，常用动物、离体标本或人体内取得的某些样品作为受试对象； 第二种情形： 新药的临床前试验，一般用动物作为受试对象；在新药的临床试验阶段，一般用人作为受试对象。 试对象的考虑 新药临床试验一般分为四期，在 期临床试验阶段，通常用健康志愿者作为受试对象； 而在其他各期临床试验阶段，用相应的病人作为受试对象。选择什么样的病人，应有严格的规定。 验因素的考虑 实验研究的目的不同，对实验的要求也就不同。若在整个实验过程中，影响观察结果的因素很多，就必须结合专业知识，对众多的因素做一全面地分析，必要时应做一些预实验，进一步摸清情况，区分哪些是重要的实验因素，哪些是重要的非实验因素，以便选用合适的实验设计方法妥善安排这些因素。 验效应的考虑 实验效应是反映实验因素作用强弱的标志，它必须通过具体的指标来体现。 要结合专业知识，尽可能多选用客观性强的指标，在仪器和试剂允许的条件下，应尽可能多选用特异性强、灵敏度高的客观指标；对一些半客观或主观指标，一定要事先规定读取数值的严格标准，必要时还应进行统一的技术培训。 验设计四原则的实施 随机原则的实施 对照原则的实施 重复原则的实施 均衡原则的实施 （ 1） 运用 “ 随机数字表 ” 实现随 机化 （ 2） 运用 ” 随机排列表 ” 实现随 机化 （ 3） 运用 ” 计算机产生伪随机 数 ” 实现随机化 用随机排列表实现随机化举例 1 【例 2. 3 将 10 只小鼠随机地均分到甲 ( 实验组 ) 、乙 ( 对照组 ) 两组中去。 【分析与解答】先将小鼠编成 1 10 号 ， 并任意指定随机排列表的某一行 ( 这里指定第 4 行 ) ， 舍掉 10 19 的双位数字排列在 10 个编号之下。事先应 规定分组方法 ， 如 ： 凡与随机数中的偶数相对应者分入甲组、与奇数对应者 分入乙组。 小鼠编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 6 1 5 4 0 7 8 3 9 2 所属 组别 甲 乙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 【分组结果】 1 ， 4 ， 5 ， 7 ， 10 号小鼠进入甲组 ， 其他鼠进入乙组。 用随机排列表实现随机化举例 2 【例 2 . 3 将 20 名某病患者按一定条件 ( 如性别、年龄、病情等 ) 配成 10 对 ， 请把每对中的两名患者随机地分入甲、乙两组 ， 分别接 受不同的处理。 【分析与解答】先按对子编成 1 10 号 ， 第 i 对中两名患者再编为 A i 和 B i 号 ， i=1 ， 2 ， ， 10 ， 然后任意指定随机排列表中某一行 ， 如第 9 行 ， 舍掉 10 19 的双位数字后排列在 10 个编号之下 ， 并事先规定 每对中两名患者遇偶数取甲乙顺序、遇奇数取乙甲顺序。 用随机排列表实现随机化举例 2续 患者对号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 9 3 0 2 1 5 8 6 4 7 患者编号 A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 10 所属组别 乙 乙 甲 甲 乙 乙 甲 甲 甲 乙 患者编号 B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 B 6 B 7 B 8 B 9 B 10 所属组别 甲 甲 乙 乙 甲 甲 乙 乙 乙 甲 【分组结果】编为 其他小鼠进入乙组。 用随机排列表实现随机化举例 3 【例 2. 3 将 15 只兔随机均分入三组 ， 任意指定 随机排列表的某一行 ( 如第 18 行 ) 。 【分析与解答】将 15 只兔编成 1 15 号 ， 舍去指定 行中 15 19 的随机数字 ， 剩下的依次抄录在 15 个编 号之下 ， 并事先规定遇随机数 0 4 、 5 9 、 10 14 的兔分别进入甲、乙、丙组。现假定从表 选 定了第 16 行随机排列数字，舍去该行中 15 19 的 随机数字 ， 剩下的依次抄录在 15 个编号之下 ： 用随机排列表实现随机化举例 3续 小兔编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机数字 1 5 2 8 12 13 14 7 6 3 9 10 4 11 0 所属组别 甲 乙 甲 乙 丙 丙 丙 乙 乙 甲 乙 丙 甲 丙 甲 【分组结果】 1 ， 3 ， 10 ， 13 ， 15 号小鼠进入甲组； 2 ， 4 ， 8 ， 9 ， 11 号小鼠进入乙组； 5 ， 6 ， 7 ， 12 ， 14 号小鼠进 入丙组。 照原则的实施 （ 1） 空白对照组 （ 2） 相互对照组 （ 3） 标准对照组 （ 4） 实验对照组 （ 5） 历史或中外对照组 （ 6） 多种对照形式同时并存 （ 1）空白对照组 设共有 们在非处理因素方面基本相同，其中有一组不给予任何处理，其他组分别给予不同的处理，没给任何处理的那一组就是其他 种对照一般用于动物实验中，在临床上，一般只适用于慢性病的对比研究中。 （ 2）相互对照组 有时要考察的某因素不能取零水平，如考察某化学实验中反应温度对实验结果的影响，此时，各实验组分别在不同的温度条件下做实验，各组在实验中起到了相互对照的作用。 （ 3）标准对照组 为了比较某新药的疗效，往往以当前社会上被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作为对照，此为标准对照。 （ 4）实验对照组 当某些处理本身夹杂着重要的非处理因素的作用时，仅有空白对照是不能说明问题的，还需设立仅含该非处理因素的实验组，此为实验对照组。 （ 5）历史或中外对照组 拿当前的实验结果与历史上或其他国家或其他地区的同类实验结果相比较，此为历史或中外对照，这种对照形式应慎用。其对比的结果仅供参考，不能作为推理的依据。因为环境和条件相差悬殊，缺乏起码的比较基础。 （ 6）多种对照形式同时并存 在实际应用中，常常是多种对照形式同时并存。例如：某研究者为考察某药物（设为甲药）的疗效，同时，还希望了解该药与另一种药（设为乙药）同时使用的效果是否比单用其中一种药效果好。 复原则的实施 所谓重复原则 ， 就是在相同实验条件下必须做多次独立重复实验 。 在估计样本含量时 ， 研究者需提出某些精度要求 ， 并提供某些先验知识 ， 方可进行估计 。 所谓精度要求 ， 通常指事先规定允许犯 型 (或假阳性 )错误的概率 、 检验功效或称把握度 1这里 为允许犯 型(或假阴性 )错误的概率 )。 复原则的实施 定得越小 ， 1得越大 ，所需样本含量就越大 。 所谓先验知识 ， 就是根据专业知识 、文献资料或预实验结果获得的由样本推断总体的一些信息 ，如：已知