含氮六元杂环类化合物合成研究

浙江工业大学硕士学位论文含氮六元杂环类化合物合成研究姓名赵淑娟申请学位级别硕士专业农药学指导教师莫卫民20030501塑型壁坠墼竺兰些塑二塑兰摘要本文进行了含氮六元杂环类化合物2一氯一4取代基烟酸及其祈生物、2，4，6一三取代嘧啶及其衍牛物的合成研究。第一部分介绍了2氯一4取代基烟酸及其中间体的合成研究，得到了一条合成2一氯4取代基烟酸的新的合成路线。以酮和氰基乙酸乙酯为起始原料经过醇醛缩合、消去、环台、水解等五步反应，得到了2一氧4甲基烟酸、2一氯4一甲莱烟酰胺、2一氯一4_乙基烟酸和2一氯4一丙基烟酸。该路线采用的原料成本低、反应收率高。以氰基乙酸乙酯计T反应收率为35。产品经HPLC分析其含量大于95，结构通过红外光谱、质谱等进行表征。第二部分介绍了2，4，6三取代基嘧啶及其衍生物的合成研究。以口二酮类化台物为起始原料分别与脒、脲、胍反应，得到了“一系列24，6三取代基嘧啶，并以之为原料进行衍生化反应T共合成了22个嘧啶类化合物。产品并经HPLC分析其含量大于95，结构通过红外光谱、质谱等进行表征。关键词烟酸氰基乙酸乙酯环化反应水解反应嘧啶甲基异硫脲乙眯龄酸盐硝酸胍塑坚二些叁堂塑塑壅兰兰、业堡塞垒I坠ABSTRACTTHISPAPERSTUDYMOSTLYTHESYNTHESISOFNITROUSHETEROCYCLICCOMPOUND2CHLORIN一4一SUBSTITUTENIACINANDITSINTERMEDIATES，2,4，6一THREESUBSTITUTEPYRIMIDINEANDITSINTERRNEDIATESTHEFIRSTPARTSTUDYMAINLYTHESYNTHESISOF2CHLORIN4RSUBSTITUTENIACINANDITSIMERMEDIATES，WEHAVEDESIGNEDOUROWNWAYINWHICH2CHLORIN”4一SUBSTITUTENIACINISSYNTHESIZEDFROMKETONEANDCYANOGENSETHYACETATE，BYRETRACTATION，EXPURGATION，CYCLIZATION，HYDROLYTICDECOMPOSITION，GAIN2CHLORIN一4一METHYLNIACIN2CHLORIN一4ETHYLNIACINAND2CHLORIN一4一PROPYLNIACINTHEMETHODHASADVANTAGESOFLOWMATERIALCOST，EASYTOGAINANDHIGHYIELDITSYIELDIS35TARGETPRODUCTCONTENTIS95BYHPLCTHESTRUCTUREOF2CHLORIN4SUBSTITUTENIACINANDITSINTERMEDIATESARECHARACTERIZEDBYIRANDMSTHESECONDPARTSTUDYMAINLYTHESYNTHESISOF2，4，6一THREESUBSTITUTEPYRIMIDINEANDITSINTERMEDIATES，DESIGNEDMETHODINWHICH2，4，6THREESUBSTITUTEPYRIMIDINESSYNTHESIZEDFROMAMIDINE，CARBAMIDEURAMINEANDBTWOCARBONYLCOMPOUND，BYTHISREACTIONWEGAINASERIESOF2,4，6一THREESUBSTITUTEPYRIMIDINEWEGAINTWENEYTWOCOMPOUNDINALLTARGETPRODUCTCONTENTIS95BYHPLCTHESTRUCTUREOF2,4，6一THREESUBSTITUTEPYRIMIDINEANDITSDERIVATIVEARECHARACTERIZEDBYIRANDMSKEYWORDSNIACINCYANOGENSETHYLACETATEHYDROLYTICDECOMPOSITIONCYCLIZATIONPYRIMIDINESMETHYLISOTHIOUREAGUANDINENITRATE浙江T业大学硕研究生毕业论文第一篇前言人类已经进入了二十一世纪，过去的一个世纪是杂环化学产生、发展、繁荣的世纪。杂环化学的迅速发展，推动了医药、农药、染料等相关科学领域的发展可以L慌杂环化学的发展对整个人类作出了巨大的贡献【11141。杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类化合物。在现今已知的有机化合物中，杂环化合物的数量，占总数的65以上。广泛存在于自然界中，石油、页岩油、煤焦油中有含硫、含氧及含氮的杂环化合物。在动植物体内其着重要的生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环化合物，中草药中的有效成分生物碱如抗疟疾的奎宁、镇痛的吗啡、抗癌的喜树碱、野百合碱、治疗高血压的利血平、抗菌消炎的黄连素、镇痛催眠的东莨碱以及兴奋中枢神经的吗啡碱等等，也都是含氮的杂环化合物【卯。为数不少的维生素、抗菌素以及一些植物色素和植物染料的结构中也都含有杂环【21【31。不但天然的杂环化合物具有分布广、功用多的特点，目前合成的杂环化合物也是也是为数众多、琳琅满目，它们的功用也是各有千秋，多才多艺，如抗菌消炎的磺胺类药物、呋哺类药物、新青霉素等半合成抗菌素，抗疟药阿的平、磷酸氯喹、乙氨嘧啶，抗肿瘤药噻替派、氨甲喋呤、氟尿嘧啶，解热镇痛药安乃近、浙江工业大学颂上研究生毕业论文颅通定，镇静安定药利眠宁、安定、冬眠灵，以及中枢兴奋药尼可刹米等等。合成染料中的活性染料、阳离子染料、增感染料以及彩色照相中的成色剂等都是天然染料所望尘莫及的。近年来出现的耐高温聚合物如聚苯并恶唑、聚苯基喹喔啉、聚睬哗哗咙等新型高分子材料也含有杂环的结构6】【7】。综上所述，研究开发杂环化合物无论在理论研究或实际应用方面都有非常重要的意义。浙江工业大学硕士研究生毕业论文第二篇2氯一4一取代基烟酸的合成研究第一章文献综述11烟酸及其衍生物的简介【10】1烟酸、烟酰胺及其系列衍生物对生物体内代谢有重要意义。可由肠内细菌合成，也可由体内的色氨酸生成。一般不易引起缺乏症，但以玉米之类不含烟酸的食品，或以含烟酸代谢拮抗物质的食品为主食时，往往发生缺乏而导致糙皮病。同时，烟酸及其系列衍生物在人们的日常生活中也起着不可替代的作用。作为营养增补剂作为营养增补剂，烟酰胺和烟酸在大多数场合下可以通用，烟酸在动物体内也可生成烟酰胺。体内缺乏烟酸和烟酰胺时，会得糙皮病，它们在蛋白质和糖的新陈代谢中起作用，可改善人类和动物的营养。也大量用作食品和饲料添加剂可以保持和增强火腿、香肠的色、香、味。全世界的年生产能力超过2万吨。在_L本，烟酰胺用于医药占40，饲料添加剂占50，食品添加剂占10。我国饲料工业发展迅速，烟酸、烟酰胺的需求量较高。而国内烟酸年生产能力较低，每年国内产量没有超过200吨，需要进口满足市场需要。因此，作为食品添加剂，烟酸、烟酰胺的生产在国内有广阔的市场前景。在医药方面的应用浙江丁业大学硕I研究生毕业论文为维生素类药物，与烟酰胺统称维生素PP，用于抗糙皮病，亦可用作血管扩张药，大量用作食品和饲料的添加剂。作为医药中间体，用于异烟肼、烟酰胺、尼可刹米及烟酸肌醇脂等的生产。近年来随着许多传染病逐渐得到了控制，心血管系统疾病的死亡率逐渐升高，对人类的生命和健康威胁较大。因此，心血管药物的研究受到很大重视，发展也较快。烟酸具有强力的扩张周围血管和调节脂肪代谢异常的作用，目前常用的有烟酸肌醇酯具有降低胆固醇、甘油三酯、抗凝血的作用。用于治疗各种末梢血管障碍性疾病，亦用于高血压及高血酯症。、烟已甘酯和烟酸戊四醇酯等。本品为辅酶的构成成分之一。烟酸可在体内转化成烟酰胺为辅酶I和辅酶II的组成部分，在生物氧化中起递氢作用，促进组织呼吸。维生素B6为烟酸衍生物多存在于植物种子、谷物、绿色蔬菜、肉类和肝脏中，主要用于治疗周围神经炎、妊娠呕吐、放射性呕吐、白细胞减少症及酯溢性皮炎等症。综上所述，研究开发烟酸及其系列衍生物的合成路线具有现实的社会意义。122氯4一取代基烟酸的合成综述【9】【15【16】【22】261127】121路线一以丙酮和丙二氰为起始原料的合成路线121121甲基乙叉丙二氰的合成麓一一J二I一“，2CH30H242实验步骤三口烧瓶中加入异丙基氰乙酸乙酯和无水乙醇，搅拌下滴加N，N一甲基胺缩二甲醛和甲醇的混合液，滴加完毕，加热反应液使之回流，反应6小时。蒸干反应液得产品。243反应结果讨论2一氰基一5一N，N二甲胺一4一甲基一2，4一戊二烯酸乙酯的合成，由于时间的关系，我们未做详细的查阅，只采用了以下一条合成路线，文献中未对2一氰基5一N，N二甲胺一4一甲基2，4一戊二烯酸乙酯的物性做详细的描述。该反应中得到的产品为棕黄色固体，熔点为9599“0。经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一氰基一5一N，N二甲胺一4甲基一2，4一戊二烯酸乙酯，且经HPLC分析含量大于98。以异丙基氰乙酸乙酯计算产率为63。IR谱图见附录26。TR谱图解析2186CM一处是CN的吸收峰，1683CM“处是C02C2H5的吸收峰，1478CM。处是一NCH32的吸收峰，2980CM1和1398EM1处是CH3的特征吸收峰。文献上显示该步反应产品不需进行提纯，可以直接进行下一步反应，经HPLC检测该粗产品含有较多的成分，直接用于下一步反应，使得下一步反应根本无法处理，分析原因，认为是由于N，N二甲基胺缩二甲醛未经提纯，所以使浙江工业大学顽十研究生毕业论文此步反应产品纯度较低。但现有的实验条件无法得到纯度较高的N，N二甲基胺缩二甲醛，这使得反应很难继续迸行，经过很长时间的探索，发现该步的产品在常温下静置数同后，会析出大量的棕黄色晶体，将此晶体取出，测定熔点为9599度，将此黄色晶体与盐酸气反应，可以得到目标产物，至此反应取得了重大进展。同样的反应机理，以异丁基氰乙酸乙酯和DMF二缩醛、异戊基氰乙酸乙酯和DMF二缩醛进行了同样的反应，反应结果见表3表3系列反应结果原料产物产率含量异丙基氰乙酸乙酯、2一氰基一5一N，N一二甲DMF二缩醛胺一4甲基一2，4一戊二643大于98烯酸乙酯异丁基氰乙酸乙酯、2一氰基一5一N，N一二甲DMP一缩醛胺一4乙基一24一戊662大于98烯酸乙酯异戊基氰乙酸乙酯、2一氰基一5一N，N二甲DGF二缩醛胺一4丙基一2，4一戊二666大于98烯酸乙酯252氯4甲基烟酸乙酯的合成251合成反应方程式审黼十燥舳酸2T252实验步骤将2一氰基5一N，N一二甲胺一4一甲基一2，4一戊二烯酸乙酯溶解于二氯乙烷中浙江丁业大学坝H卅宄生毕业论文在室温下通干燥的氯化氢气体，通气完毕后，室温搅拌过夜。反应完毕后，蒸出有机溶剂得无色液体。以2一氰基一5一N，N一二甲胺一4甲基一2，4一戊二烯酸乙酯计算，产率为62。2S3实验结果与讨论吡啶的关环是一步比较难以进行的反应，产率较低，且有较多的副反应，产品质量难以控制，经过对文献的仔细研究和实验条件的探索，选择了上述合成路线。反应机理如下H3CY,十，C0202H5，C02C2HSH百I一卫扎HHC“屯一NICIJCH32HCII、南HCH32、兰三NNHCH32P，、H3C2H2一氰基一5一N，N一二甲胺一4一甲基一2，4一戊二烯酸乙酯与氯化氢气体在乙酸溶液中反应，但实际操作中无法使氯化氢在乙酸中浓度达到文献所提供的数值所以反应的产率一直很低，后来参考其他的文献，将2一氰基一5一N，N二甲胺4一甲基一2，4一戊二烯酸乙酯溶解在二氯乙烷中，然后再通入干燥的氯化氢气体经过多次实验发现，这是一种较好的方法。反应产率比较稳定。以2一氰基一5一N，N二甲胺一4甲基一2，4一戊二烯酸乙酯计算，产率为62。同样的反应机理，以2一氰基一5一N，N二甲基胺一4乙基一2,4一戊二烯酸乙酯1C一，、1C1黟G浙江工业大学硕士研究生毕业论文和盐酸气、2一氰基一5一N，N二甲基胺一4一丙基一2，4一戊二烯酸乙酯和盐酸气进行了同样的反应，反应结果见表4表4系列反应结果F原料产物产率含量F2一氰基一5一N，N二甲2氯4一甲基烟酸乙酯663大于98【基胺一4甲基2，4一戊I二烯酸乙酯、HCL2一氰基一5N，N二甲2一氯4一乙基烟酸乙酯692大于98基胺一4一乙基2，4一戊二烯酸乙酯、HEL2一氰基一5一N，N二甲2氯4丙基烟酸乙酯686大于98基胺一4一丙基2，4一戊二烯酸乙酯、HCL262氯4甲基烟酸的制备261反应方程式如下施醴【。1流ETOH262实验步骤将80克2一氯4一甲基烟酸乙酯和300ML甲醇中，加入到三口烧瓶中，再将30克氢氧化钠溶解于180克的水中，把氢氧化钠溶液滴加到三口烧瓶中，在75。C条件下搅拌过夜。过滤掉反应液中的无机盐，将反应液蒸干。加水溶解剩余物，用50的硫酸调节水溶液的PH值，得到浅黄色沉淀。过滤得产品。以2一氯4甲基烟酸乙酯计算，反应产率为90。浙江工业人学倾1研究生毕业论文263反应结果与讨论2一氯4甲基烟酸为浅黄色片状固体，温度高于150。C时发生分解。经IR对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2氯一4一甲基烟酸，且经HPLC分析含量大于98。IR谱图见附录19。IR谱图解析3418CM。处是OH的吸收峰，1715CM1处是一CO的吸收峰1590CM。1处是吡啶环的吸收峰，849CM1处是一CC1的吸收峰，2272和1395CM处是一CH3的特征吸收峰。这是一个碱催化的水解反应，反应包括酯与氢氧根离子各为一次的二级反应。其反应机理是由氢氧根离子向酯分子的羰基碳原子作亲核性的进攻，同时脱去烃氧基。文。2文HC2邺。一苡CH_。因为与羰基相邻的N氢原子为电负性较强的卤素原子所取代，电子云离丌羰基向取代基方向移动，结果使羰基的正电性增加，故更有利于OH的亲核性进攻。因而，反应很容易进行，并且有较高的反应产率。由反应机理可以看出，反应结束时得到的是2氯一4一甲基烟酸的钠赫，在反应处理时要用硫酸酸化反应液，从而得到2一氯一4甲基烟酸。在用50的硫酸调浙江丁业人学做J研究生毕业论文节PH值的过程中，反应液有明显的颜色变化，起初时溶液呈棕色，滴加酸的过程中，溶液颜色渐渐变浅，当沉淀完全时，溶液为无色透明。也可以依此判断反应终点。同样的反应机理，以2一氯一4一乙基烟酸乙酯和氢氧化钠、2一氯一4一丙基烟酸乙酯和氢氧化钠进行了同样的反应，反应结果见表5表5系列反应结果L原料产物产率含量2一氯一4一甲基烟酸乙2一氯一4甲基烟酸933大于98酯、氢氧化钠2一氯一4一乙基烟酸乙2氯一4乙基烟酸952大于98酯、氢氧化钠2一氯一4丙基烟酸乙2氯4丙基烟酸926大于98酯、氢氧化钠272氯。4取代基烟酰胺的合成271合成反应方程式I等_272实验步骤在三口烧瓶中加入三氯氧磷，分批加入干燥的2氯4，取代基烟酸，加热回流4小时，然后冷却至室温。在30条件下通入干燥的氨气。反应完毕。蒸出反应液中过量的三氯氧磷，剩余固体用冷水和甲醇淋洗，得产品。浙江工业大学硕十研究生毕业论文2713反应结果与讨论这一步反应机理较为简单，经过对文献的仔细研究和实验条件的选择，采取了上述反应路线。2氯4甲基烟酰胺为白色片状固体，熔点为168“2。经IR对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一氯一4一甲基烟酰胺，且经HPLC分析含量大于98。IR谱图见附录22。IR谱图解析3324和3169EM“处是NH2的吸收峰，1667CML处是CO的吸收峰，1609和1588CM。处是吡啶环的吸收峰，883CM。1处是CC1的吸收峰1364CM4处是一CH3的特征吸收峰。这步反应机理较为简单，首先在羰基上发生了亲核取代反应，得到了烟酰氯烟酰氯再进一步与氨气反应，可以得到最终产物。因为烟酰氯不稳定，该反应用一锅法收率较高，文献上显示用二氯亚砜做卤化剂。但得到的产品纯度较低，经分析含有一定量的2一氯4甲基烟酸。于是用卤化能力更强的三氯氧磷替代二氯亚砜，效果很好。同样的反应机理，以2一氯一4一乙基烟酸、氯化亚砜和氨气、2一氯一4一丙基烟酸、氯化亚砜和氨气进行了同样的反应，反应结果见表6表6系列反应结果原料产物产率含量2一氯一4一甲基烟酸、氯2一氯一4甲基烟酰胺923大于98化亚砜、氨气2一氯一4一乙基烟酸、氯2氯4乙基烟酰胺932大于98化亚砜、氨气祈扛_T业大学硕士研究生毕业论文2氯一4一丙基烟酸、氯2氯4丙基烟酰胺926大于98化亚砜、氨气28结论在参考文献的基础上，选择以2酮和氰基乙酸乙酯为起始原料合成2氯一4一取代基烟酸及其衍生物，经过缩合、加成、环化、水解等五步反应，得到目标产物2氯4，甲基烟酸、2一氯4一甲基烟酰胺。这条反应路线的优点在于以下几方面第一原料便宜易得，反应条件温和。该路线使用的原料，均为实验室常用药品，价格比较低廉。整条反应路线中最高温度不超过100。C。第二二反应总产率较高。参考的几篇文献反应总收率都不高，其中以氰乙酸乙酯、二二氯氰乙酸乙酯和丁稀醛为起始原料的反应总收率仅为7，而本文所研究的合成路线的总收率为30。究其原因，关键在于环化反应，本文中环化反应的收率大于60，并且其他几步反应收率都较高。这就使得实验的总收率大大高于文献所提供的收率。第三这条合成路线可以作为合成该系列化合物的简便、通用方法。得到2氯一4一甲基烟酸、2一氯一4一甲基烟酰胺后，分别以丁酮和氰乙酸乙酯、戊酮和氰乙酸乙酯为原料反应，分别得到了2氯一4乙基烟酸和2氯4丙基烟酸。推测这条路线可以用作合成2氯4取代基烟酸的通用方法。浙江T业人学坝L研究生毕业论义第三篇2,4，6。三取代嘧啶的合成研究第一章文献综述11嘧啶及其衍生物的简介【111416】【7118150I5521嘧啶是最为常见的含氮类杂环类化合物，广泛存在于生物体内，如生命所必需的核酸中最常见的5种含碱性组分就有3种是含嘧啶的结构尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶。嘧啶是核酸的重要组成部分，直接关系到核酸的代谢作用，它的拮抗作用叮干扰核酸的生物合成，从而抑制肿瘤细胞的增生，嘧啶拮抗物主要为尿嘧啶和胞嘧啶衍生物。因此，嘧啶类农药不仅具有独特的作用方式，而且具有很高的生物活性。含氟类嘧啶出于氟原子的特殊结构使得该类化合物具有独特的化学性质近年来成为研究的热点。氟原子的特点有二0体积小。当有机的碳氢键中氢被氟取代后并不会增加多大空间阻碍，从这点来说，对化合物性质影响不大。氟的电负性很大。这对化合物分子化学性质影响较大。这是矛盾的，碳氟键的键长不大，但极性较大。所谓伪拟效应是由前一个特性造成的，一个分子被氟取代后，当它进入有机体后不易被体内的一些活性物质，如酶或酶的受体所识别浙江工业大学硕十研究生毕业论文仍与未氟代的正常分子一样同它作用，但毕竟是被氟代了，化学性质有较大变化这些活性物质就“上当”了，结果是被含氟分子作用而引起了某些不F常的后果甚至不可逆的失活。加之CF键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解，故氟原子不干扰含氟药物与相应细胞受体间相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，它一旦掺入生化过程，可导致“致死合成”。因此，氟代嘧啶类化合物的研究同益得到人们的关注。本文以B一二羰基化合物为最初原料，经过一系列的反应，共得到了二十多种含氟嘧啶类化合物，并以实验数据为依据，对反应进行了讨论分析。人们对嘧啶类化合物的研究展开的较早，所以研究的也较为深入，相关的资料很多。查阅相关的文献，得到了以下几条合成路线。122,4，6一三取代嘧啶的合成综述“1121路线一13一二羰基化合物或其类似物与眯、脲、胍等的反应合成反应方程式一L二。2硫甲基4，6二甲基嘧啶为例。A一兰弩掰众按摩尔比为112将12份的30的醇钠溶液滴入L份2，4戊二酮中，在加入甲基异硫尿，常温下反应过夜，既得产品。收率大于90。P臀二M戊一42I浙江工业大学硕士研究生毕业论文原料不同时，可得到一系列产物HIHNRNH一叫H2IH2NC2S婶H2IH，NC0这种方法原料容易获得，反应条件简单，易于控制，改变一种原料可以得到系列的二位取代基嘧啶。并且产率较高。一般来说，0一酮酸酯、氰乙酸酯、丙二酸酯以及它们的类似化合物与眯、脲、胍等反应都可生成嘧啶环。许多药物例如巴比妥类药物，就是通过这条路线合成的。122路线二丙二醛亚胺与甲酰胺反应【3】合成反应方程式叫H2H一亡一。这是合成嘧啶最简单的一种反应，反应产率为60左右。123路线三乙氰或同系物在碱催化下，可三聚为嘧啶衍生物51合成反应方程式一冬。女H浙江T业人学F蠹|F研究生毕业论文NIH3CC一N邺一C；。警RHIC兰N。最。这种方法原料易得，可以不用醇钠或醇钾作催化剂。但反应要在高温高压下进行，并且适用的范围较小。124路线四以具有一NCCCN一基本骨架的化合物如丙二酰胺、丙二眯和具有OCH一基本结构的化合物如甲酸酯、甲酰胺相互缩合而成。“1合成反应方程式一OETH刚ZN一CR1Z一R2这种环和方式适用于制备二位上没有取代基的嘧啶衍生物。这条路线范围较窄。125路线五丙炔酰胺基甲酸酯与伯胺的反应。丙炔酰胺基甲酸酯由相应的酸酐制取合成反应方程式HC三CCONH2COOET_HC三CCO0这种反应产率较低，反应条件难于控制，并且原料不易得到。13合成路线的选择H参考文献，再综合考虑原料价格的高低，来源的难易，操作过程是否简单、方便，收率高低等因素，本研究选择由B一二羰基化合物为起始原料分别与眯、脲、胍等反应得到一系列二位取代基不同的嘧啶衍生物。最后，以这些物质为原呱卧坚吣|一卧人浙江工业大学硕士研究生毕业论文料通过取代、加成、消取等反应得到其它的嘧啶衍生物。该合成路线如下所示第二章嘧啶的实验部分21实验仪器和试剂211实验仪器高效液相色谱仪VARIANPROSTAR210气相色谱质谱仪VARIAN离子阱SATURN2000傅立叶变换红外光谱仪NICOLETAVATAR360紫外分光光度计VARIANCARY50显微熔点测定仪四川大学科仪厂T一1000型电子天平常熟双杰测试仪器厂HHS型水浴锅巩义市英峪予华仪器厂SHZDIII循环水式真空泵巩义市英峪予华仪器厂旋转蒸发器上海申生科技有限公司8761A型真空干燥箱上海锦屏仪器仪表有限公司1011A型数显电热鼓风干燥箱212实验试剂茂黔RLC可呲浙江T业大学硕卜研究生毕业论文表1实验试剂一览表浙江T业人学II互I11研究生毕业论文正己烷AR上海化学试剂公司222硫甲基4羟基6三氟甲基嘧啶的合成【65】66】67】221合成反应方程式N_LHHSCNH2毒CH32S04一毒H3CSCNH2百1H2SONH4CF3CH2CO2C2H5HNCISCH03，222实验步骤甲基异硫尿的制备6】【O】将硫脲和水搅拌均匀，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕，待硫脲全部溶解后，升温至回流；反应结束后，冷却至室温过滤，用无水乙醇进行洗涤后，得到白色晶体S甲基异硫脲硫酸盐。熔点为240243“C，该工艺的收率稳定，基本维持在在三口烧瓶中，向新鲜制备的30醇钠溶液中，然后缓慢滴加三氟甲基乙酰乙酸乙酯，滴加过程中，要不停的搅拌，反应温度控制在304C以下。在烧杯中配制10的NAOH水溶液，然后向其中加入甲基异硫尿，待甲基异硫尿溶解完全后，将此混合溶液滴加入三口烧瓶中。加料完毕，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤除去反应液中的无杌盐，用稀盐酸调节母液的PH值，当PH值为5时，得到最大量的白色沉淀，过滤、烘干得产品。以三氟甲基乙酰乙酸乙酯计，产率大于93。223实验结果及讨论经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一硫甲基一4一羟基一6一浙江T业大学颤十研究生毕业论文三氟甲基嘧啶，且经HPLC分析含量大于98。GC一碡S谱图见附录34。GCMS谱图解析MZ209为ML，MZ178M1517，15U对应甲基CH，17U对应羟基一OH，MZT09对应M一69一1517，69U对应硫甲基CR，。反应机理13二酮类物质在强碱的作用下，能够生成稀醇式，进一步同含有孤对电子的脒、尿、胍等物质反应，脱去一分子的水和一分子的醇，最后能够得到2,4，6一三取代基嘧啶。CF3COCH2COOC2HS桌乒批IFI黟拶。0钆叱1IU一8OCH313F3CCHCOOC2H5早HNCNH212H2804甲一O。广F3CC,CH2CLOCZH5HN，C2NH。驻产R，C、NCOE卫吖暖NHRC、NCOR。、。H在这个反应中，R的电负性对反应有较大的影响，R的电负性大有利于反应的进行在实际的反应中体现为，R的电负性大则反应的条件更缓和、收率更高AR为巯甲基时，反应在室温就可以进行，并且反应产率高达91。R为氢时，反应必须回流，而反应产率不到75。当R的电负性较大时，整个分子的电子云偏向R，N原子一对裸露的电子云就更容易进攻C原子，当R的电负性较小时，进攻反应不容易进行。浙江工业大学硕上研究生毕业论文相同的反应原理，不同的反应原料，反应结果表列如下表22，4，6一三取代嘧啶合成反应结果上表中合成4一羟基6三氟甲基嘧啶，所需要的醋酸甲眯的置备方法如下合成反应方程式浙江丁业人学颅L研究生毕业论文HCOC2H53。一些咖。在三口烧瓶中加入摩尔比为I3的原甲酸三乙酯和冰醋酸，加热反应时然后通入干燥的氨气，反应液中有白色的晶体析出。直到白色的晶体不再增加，可视为反应结束。将反应液蒸干，冷却至25。C，用无水乙醇洗涤，得到针状晶体，烘干即得到目标产物。产率大于65。从查阅的文献【741中发现，在制备4羟基6三氟甲基嘧啶时，较多采用的方法是镭内镍还原2巯基4一羟基一6三氟甲基嘧啶法。合成反应方程式雷内镍操作步骤在三口烧瓶中浓氨水，再加入2巯基一6三氟甲基脲嘧啶。然后加入催化剂雷内镍。加料完毕后。加热回流搅拌，反应2小时。过滤反应液，母液中加入丁二酮污及氨沉淀去母液中的镍。用蒸气浴将母液蒸干，得到粗产品4一羟基6三氟甲基嘧啶。粗品用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的产品。经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物4羟基一6三氟甲基嘧啶，且经HPLC分析含量大于98。GCMS谱图见附录39。GCMS谱图解析MZ164为M，69U对应三氟甲基CF3。浙江工业大学硕士研究生毕业论文IR谱图见附录25。TR谱图解析3400CM“1处是OH的吸收峰，1716和1592CM1处是嘧啶环的吸收峰，1399和1458EM。处是CF3的特征吸收峰。该反应后处理比较烦琐，母液中的镍很难除干净，并且雷内镍的处理也有一定的难度。反应从三氟甲基乙酰乙酸乙酯开始，反应经过两步才能得到4一羟基6三氟甲基嘧啶，而用乙酸甲脒和三氟甲基乙酰乙酸乙酯反应，一步就可以得到4羟基6三氟甲基嘧啶，有利于提高三氟甲基乙酰乙酸乙酯的利用率。反应基本不会产生废渣。比较之下，采用乙酸甲脒和三氟甲基乙酰乙酸乙酯反应，得到4羟基一6一三氟甲基嘧啶。236甲基尿嘧啶的合成69】F70231合成反应方程式6MOLL稀盐I脚_LFC232实验步骤2硫甲基一4一羟基6甲基嘧啶在6当量浓度的盐酸中水解12小时，即可得到产品。产率大于85。233实验结果及讨论经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物6三氟甲基尿嘧啶且经HPLC分析含量大于98。GCMS谱图见附录35。GCMS谱图解析MZ180为盯，68U对应三氟甲基CF3。浙江工业人学坝J二研究生毕业论文IR谱图见附录4。IR谱图解析3400CM。处是一OH缔和的吸收峰，1371和1439CM“处是CF3的吸收峰，1737和1681CM“处是嘧啶环的吸收峰。这是一个简单的水解反应，反应产生的硫醇在加热时很容易挥发，这就使得反应易于进行。硫醇有毒，反应必须在通风橱内进行。据文献【58】【59】【611显示，6甲基尿嘧啶的合成路线如下OH2NC1NH2CHACOCH2C02HS8NAOH溶液浓盐酸C5H5一S03H，回流O“3CEC“一C。C2“5H2。NHCNH2O在装有分水器的中，加入乙酰乙酸乙酯、尿素、石油醚和催化剂苯磺酸，加热回流22小时，得到中问体B一尿丁稀酸甲酯，将得到的中间体与氢氧化钠反应反应完毕再用盐酸酸化，即可得到白色晶体6一甲基尿嘧啶。该反应的第一步是一个可逆反应，反应进行较为困难，并且反应时间很长中间体不易得到，因而使得反应产率难以提高，对比之下我们采用了2硫甲基4一羟基一6一甲基嘧啶水解法，得到6甲基尿嘧啶。经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物6一甲基尿嘧啶，且经HPLC分析含量大于98。GCMS谱图见附录27。GCMS谱图解析MZ126为M，MZ77为M一171715，LU对应羟基一OH15U对应甲基CH。IR谱图见附录5。浙江丁业人学顾LJF究生毕业论文IR谱图解析3400CM4处是一OH缔和的吸收峰。2990、1416和1443C处是一CH3的吸收峰，1680处是嘧啶环的吸收蜂。同样的反应机理，以2一硫甲基一4一羟基6三氟甲基嘧啶为原料，反应结果表列如下表3同系列反应结果R原料产物产率含量2硫甲基一4羟基一6甲6一甲基身嘧啶人T850O人丁95基嘧啶年盐酸2一硫甲基一4羟基一6二6三氟甲基尿嘧啶大于85大丁二95氟甲基蹬啶和盐酸242硫甲基4氯6三氟甲基嘧啶的合成24，1合成反应方程式【56】【73L【72】【70】三瓤氧磷吲流H3CS242实验步骤三口烧瓶中加入100克新蒸的三氯氧磷，分五次加入20克烘干的2一硫甲基4羟基6一三氟甲基嘧啶，加料完毕后，加热到110“C回流，冷凝管上加上尾气回收装置，待反应无气体产生，可以视做反应结束。减压蒸干过量的三氯氧磷，将剩余物溶于水中，用氢氧化钠溶液调节PH值为56，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层，蒸干二氯甲烷得到棕红色液体，减压蒸馏得到无色液体，产率大于80。243实验结果及讨论经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一硫甲基。4氯一6一浙江丁业人学硕士研究生毕业论文三氟甲基嘧啶，且经HPLC分析含量大于98。GCMS谱图见附录38。GC一【S谱图解析MZ228为眠MZ159为M一69，69U对应三氟甲基一CF。MZ182为M一46，46U对应硫甲基SCH3，MZ193为M一35，35U对应氯一CL。IR谱图见附录23。IR谱图解析2934、1267和1336CM1处是一SCH3的吸收峰。850CM。处是CCL的吸收峰，1703和1588CM。处是嘧啶环的吸收峰，1553CML处是一CF3的吸收峰。同样的反应机理，以其他结构类似的4羟基嘧啶和三氯氧磷为原料，反应结果表列如下表4同系列反应结果原料产物产蜜含量2硫甲基4羟基，6一2硫甲基4氯6甲人于95大丁95L甲基嘧啶、三氯氧磷基掾嘧啶2硫甲基4羟基一6一2硫甲基4氯6三大丁95人于95J氟甲基嘧睫、三氯氟甲基尿嘧啶氧磷2氮基4羟基6，三2氨基4一氯6二氟人于90大干95氟甲基嘧啶、二氯氧甲基嘧啶磷2一硫甲基一4一羟基一5一2一硫甲基4，氯一5氯大于90大于95氯6二氟甲基嘧啶、6三氟甲基嘧啶氯氧磷2,4一二羚基6一甲基嘧2，4一_二氯6一甲基嘧啶大丁88人于95啶、二氯氧磷252硫甲基一4一甲氧基6三氟甲基嘧啶的合成【711【72【561浙江工业大学硕研究生毕业论文251合成反应方程式醇钠252实验步骤在三口烧瓶中加入2硫甲基4氯一6一三氟甲基嘧啶和甲醇，搅拌均匀，冰浴下滴加甲醇钠溶液，控制温度小于5。C，反应3小时。反应完毕后，过滤除去氯化钠，蒸干甲醇。剩余物中加入水和乙醚。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙醚，得到产品。产率大于85。253实验结果与讨论经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一甲基一3一氰基2丁稀酸乙酯，且经FLPLC分析含量大于98。GCMS谱图见附录33。GCMS谱图解析MZ224为M，MZ209为M一15，15U对应甲基一CH，MZ178为M一1531，31U对应甲氧基一0CH。MZ109为M一4769，47U对应硫甲基一SCH3，69U对应三氟甲基CF3。IR谱图见附录14IR谱图解析2934、1284和1326CM。1处是SCH3的吸收峰。2934和2960CM处是一OCH3的吸收峰，1609和1588CM。1处是嘧啶环的吸收峰，1560CML处是CF3的吸收峰。同样的反应机理，以其他结构类似的嘧啶为原料，反应结果表列如下表5同系列反应结果浙江T业人学坝L。研究生毕业论文原料产物产室含量2硫甲基4氯6三2硫甲基4甲氧基6大于85大于95氟甲基嘧啶、甲醇钠三氟甲基嘧啶2硫甲基4氯6甲2硫甲基4甲氧基人丁85人T95基嘧啶、甲醇钠6甲基嘧啶2硫甲基4氯6甲2，硫甲基4乙氧基大于85大于95基嘧啶、乙醇钠6一甲基嘧啶2,4羟基6甲基嘧2氯4乙氧基6甲大于85大于95啶、乙醇钠基嘧啶262硫甲基4氨基6三氟甲基嘧啶的合成【60】【63】261合成反应方程式262实验步骤在三口烧瓶中加入2硫甲基4一氯6三氟甲基嘧啶和乙醚，搅拌均匀，冰浴下通入干燥的氨气，控制温度小于5。C，反应3小时。反应完毕后，过滤除去氯化钠，蒸干乙醇。剩余物中加入水和乙醚。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙醚，得到产品。产率大于80。经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一甲基一3一氰基2丁稀酸乙酯，且经HPLC分析含量大于98。IR谱图见附录LL。IR谱图解析3376和3315CM。处是NH2的吸收峰，1645和1601CML处是一CF3的吸收峰，1412和1541CM1处是嘧啶环的吸收峰，2937、1290和1327CM。1处是SCH3的吸收峰。浙江工业大学顶F研究生毕业论文272硫甲基4二甲氨基6甲基嘧啶的合成I62】271合成反应方程式甲胺水溶液272实验步骤在三口烧瓶中DN2硫甲基4氯6甲基嘧啶和乙醚，搅拌均匀，冰浴下通入干燥的氨气，控制温度小于零下10。C，反应8小时。将反应瓶取下，放入冷柜中，在零下二十度反应过夜。反应完毕后，过滤，得到产品。产率大于80。经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2甲基3一氰基一2丁稀酸一乙酯，且经HPLC分析含量大于98。IR谱图见附录12。IR谱图解析2924和1366CM1处是SCH3的吸收峰，1433CM“处是NCH32的吸收峰，1508和1585CM。处是嘧啶环的吸收峰。282硫甲基5氯6三氟甲基尿嘧啶的合成281合成反应方程式硫酰氯三氯化H毪S282实验步骤向三口烧瓶中依次加入200毫升醋酸、10毫升醋酸酐和001摩尔氯化铁搅拌均匀后加入01摩尔的2一硫甲基4一羟基6三氟甲基尿嘧啶，反应液加热到100C，在此温度下滴加011摩尔硫酰氯，反应一段时间后，补加少量的硫酰氯浙江工业人学硕士研究生毕业论文缓慢加热回流12小时。蒸干反应液，得浅黄色固体，用大量的水冲洗剩余物，直到洗出的水变为无色为止。烘干剩余的在80。C下烘干，得到产品，产率大于85。283实验结果及讨论经IR、GCMS对产品进行结构分析，可确定其为目标产物2一硫甲基4一羟基5氯6三氟甲基嘧啶，且经HPLC分析含量大于98。IR谱图见附录10。IR谱图解析2857和1416CM。1处是SCH3的吸收峰，1673CM。处是CF3的吸收峰，1566CM“处是嘧啶环的吸收峰，857CM。处是一CCL的吸收峰。同样的反应机理，以2,4一二羟基一6一三氟甲基嘧啶为原料，反应结果表列如下表6同系列反应结果原料产物产率含量2硫甲基一4羟基62硫甲基一4羟基一5一大于85大Q95二氟甲基嘧啶、三氯氯一6三氟甲基嘧啶化铁、硫酰氯2,4一羟基6三氟甲24二羟基6三氟甲人于85大395基嘧啶、三氯化铁、基嘧啶硫酰氯29结论在查阅大量文献和实验的基础上，我们选择以0一二酮类化合物为起始原料，与脒、脲、胍等反应，得到2,4，6三取代基嘧啶，反应条件为碱性，反应温度为78。C，以13一二酮类化合物计，收率大于80，HPLC检测含量大于95。嘧啶羟基氯化反应的较优反应条件是，温度120。C，以三氯氧磷为卤化剂反应时间6小时，以2,4，6一三取代基嘧啶计收率大于90，HPLC检测含量大于浙江工业人学硕士研究生毕业论文95。氯代嘧啶被甲氧基取代的反应的较优反应条件是以醇钠为反应原料，醇为反应介质，反应温度低于54C，反应时间3小时，以2，4，6三取代基嘧啶收率大于85，HPLC检测含量大于95。2,4一二羟基5一氯嘧啶反应的较优反应条件是，温度100“C，以硫酰氯为氯化剂，无水三氯化铁为催化剂，反应时间12小时，以2,4，6一三取代基嘧啶收率大于85，HPLC检测含量大于95。经过实验探索，我们得到了一系列的化合物，并为这一系列以后化合物的工业化的生产奠定了一定的良好基础。浙江IT业人学硕一。研究生毕业论文参考文献【1AI迈耶斯有机合成中的杂环化合物【M北京化学工业出版社，1982192】孙常晟药物化学【M，北京中国医药科技出版社，199612，822【3】李丁F化，药物化学M北京人民卫生出版社，19932，5154】赵雁来等杂环化学导论M北京高等教育出版社，19928，695四川医学院主编药物化学M北京人民卫生出版社，19811，74886实用精细化学品手册【M化学工业出版社，199614637】化学百科全书M北京化学工业出版社，19945055【8】化学工业部科学技术情报编化学产品手册有机化工原料【M】上册，化学工业出版社，560562，19949】勃拉特AH南京大学研组译有机合成IIM科学出版社，99102，196410精细有机化工原料及中问体手册M】第一编，脂肪族有机化合物卜49211赵玉芬元素有机化学M北京清华大学出版社，199826326512徐寿昌有机化学M北京高等教育出版社，350357L4俞凌舯有机化学中的人名反应M北京科学出版社，32132315J王葆仁有机合成反应M北京科学出版社，298231I6会长振理沦有机化学M北京中国友谊出版公司，11812117闻韧有机合成反应M上海上海医科大学出版社，20521018王积涛高等有机化学M北京人民教育出版社，13013219FA凯早|J森德伯格M高等有机化学，B卷反应与合成M北京高等教育出版社，123135浙江T业人学顾L删究生毕业论义20樊能延有机合成事典M北京北京理工大学出版社，11111621王其华、孙祥玉、赵瑶兴有机反应机制导论M北京高等教育出版社12012522】WO004336523】ETAL，JHETEROCYCLICCHEM34，2231991【24JCHEMSOCPERKINTRANSI，198025JORGCHEMJ】1978，43122617DPOPPANDACATALA，JORGCHEM，196127“PYRIDINEANDITSDERIVATIVES”AFBRODYANDERRUBY,PART1，EKLINGSBERG，ED，INTERSCIENCE，NEW、RORK，NY，1960，CHAPTER2PP272590【28】“PYRIDINEANDITSDERIVATIVES”AHMEISLICH，PART3，EKLINGSBERG，EDINTERSCIENCE，NEWYORK，NY，1962，CHAPTER12PP509890；【29HEMERTEL，“PYRIDINEANDITSDERIVATIVES”，PART2，EKLINGSBERG，EDINTERSCIENCE，NEWYORK，NY，1961，CHAPTER6PP32633430】JCPOWERSANDIPONTICELLO，JAMCHEMSOC，90，7102196831】JKWILLIAMS，JORGCHEM，28，1054196332FSPROUTJORGCHEM，18，9281953F33】MRSWEIRANDJBHYNE，CANJCHEM，41，2905196334】MRSWEIRANDJBHYNE，CANJCHEM，42，1440196435US3，361，75736JAM，CHEMSOC8521，33946196347淅旺T业大学硕卜研究生毕业论文37】BER9610，267190196338】BULLSOC，CHIMFR1968，12，498590FR39】PARIS，SETC2652，113161967FR40】CHEMBER1972，1054，13404GER41】GEROFTEN2,215，95442US3，239，53443TETRAHEDRONV0151，NO48PP1317713184，199544】CHIANG，GCSGRANCHELLI，FE；WRIGFLT，CEUROPEANPATENT323，8811989，CA，1990，112，25689Q45】ODA，M；SASAKI，N；SAKAKI，T；TOMITA，H二NONAKA，NEUROPEANPATENT256，503F】988；CA，1989；110，154152C【46】HOFFMANNCFAURE，AUNITEDSTATESPATENT3,415,8341968，CA，1966，64【47J陈J军、管谦2氨基一4，6二氯嘧啶的合成【J】湖北化工，19983，2526148薛思佳等2氨基一4，6一二氯嘧啶的合成【J华中师范大学学报1992，264465470【491薛摄祥。国外化学农药发展动向及前景化工技术经济J11998，16219【501李宗成国外农药概况【J】农药，1994，3312851林荣寿等我国农药使NNJXJ农药，1994，331913【52】尚尔4等，嘧啶类农药的研究进展化工进展，19955，81553】化工部农药信息总站国外农药品手册M】848654】化学百科全书M化学工业出版社，第六卷199448浙江T业人学硕卜研究生毕业论文55化学工业出版社组