




已阅读5页,还剩37页未读, 继续免费阅读
版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
河北医科大学硕士学位论文溃疡宁胶囊对SD大鼠幽门螺杆菌感染性胃溃疡的疗效及其对幽门螺杆菌抑菌作用的实验研究姓名郝慧泉申请学位级别硕士专业外科学指导教师田玉芝200131溃疡宁胶囊对SD大鼠幽门螺杆菌感染性胃溃疡的疗效及其对幽门螺杆菌抑菌作用的实验研究摘要瞅通过观察溃疡宁胶囊对SD大鼠幽门螺杆菌感染性胃溃疡的疗效和溃疡宁胶囊、其各组成药物的体外抑HP菌作用,以及HP对SD大鼠烧灼性胃溃疡形成和愈合过程的影响,籍以探讨HP菌致病机制和溃疡宁胶囊对HP感染性SD大鼠烧灼性胃溃疡治疗作用机理。7方法将烧灼性SD大鼠胃溃疡模型随机分组,分别于胃溃疡发生第一天及第三周末时观察大鼠体重、游泳时间、溃疡指数及病理切片光镜下炎细胞密度,并取溃疡组织分别做粘膜涂片、HP菌培养、及快速尿素酶试验,以计算HP阳性率而进行比较。再将溃疡宁胶囊和其各组成药物分别做体外抑HP菌试验,观察它们的抑菌环大小。结果在胃溃疡发生第一天时服溃疡宁组实验1组的溃疡指数、炎细胞密度均明显低于服蒸馏水组对照组PO05。接种HP组实验2组的游泳时间、溃疡指数及炎细胞密度分别为1216212、931134、71022060,其中游泳时间明显低于服蒸馏水组对照组和服溃疡宁组实验1组,其PO05。接种HP后服溃疡宁组实验3组,其溃疡指数、炎细胞密度分别为629124、52001680,明显低于接种HP组实验2组,PO05。对于HP阳性率,则接种HP后服溃疡宁组实验3组明显低于接种HP组实验2组,PO05,具有显著差异。实验2组的HP阳性率为9167,实验3组的HP阳性率为5000,实验3组的HP阳性率明显低于实验2组,PO05,具有显著差异。见表12、直方图14及照片14。二在溃疡发生后第三周末时,对照组蒸馏水组、实验A组HP接种组、实验B组HP接种后服溃疡宁组、实验C组HP接种后服甲氰咪胍组的体重、游泳时间、溃疡指数、炎细胞密度分别为240251462、2687312、312036、29301760;210621248、1612235、468041、5612226523989土1537、236022L、311O29、36481985;220451482、2071213、508035、5406207L。实验A组的体重、游泳时间均低于对照组,PO05,具有显著差异;而实验A组的溃疡指数、炎细胞密度均明显高于对照组,PO05和PO01,具有显著差异。实验B组的体重、游泳时间均明显高于实验A组,PO05,具有显著差异;而实验B组的溃疡指数、炎细胞密度均明显低于实验A组,PO05,均有显著差异。实验C组的溃疡指数、炎细胞密度均明显高于实验B组,PO05,具有显著差异。实验B组的HP菌根除率为7500,而实验C组的HP根除率为1667,PO05,具有显著差异。见表34、直方图58和照片59。三溃疡宁胶囊和其各组分的体外抑HP菌试验结果显示溃疡宁胶囊的各成分药物有不同的抑HP作用,其中以黄连效果最佳,其抑菌环最大46RAM,大贝母,乌药,白芍,均无抑HP作用,其余成分药均有不同的抑HP作用溃疡宁胶囊的MIC为3125MGM1见表56。讨论一HD的致病机制及其与消化性溃疡形成、愈合的关系目前对于HP的致病机制尚不完全确定,存在许多学说,如漏顶学说1621】、促胃液素联系学说“172、胃上皮化生学说“”、介质冲洗学说N6,”,2、免疫损伤学说16,17,21、细胞凋亡学说他卜Z鲥。但概括起来,HP的致病作用主要受其侵袭力和毒素影响,包括以下几个方面,即致胃粘膜屏障破坏及胃粘膜细胞损伤、通过免疫反应致炎以及致胃功能改变和胃上皮细胞凋亡”5。HP产物连同细菌的增殖对胃粘膜有溶解作用,可导致胃粘膜表面的粘液凝胶层变薄、粘液颗粒结构异常和分泌方式改变U“盯1,甚至出现腺体萎缩,从而减少胃壁结和粘液量GAM,消弱胃粘膜屏障F18,281的作用,还可以通过降低胃粘膜的前列腺素E2和生长抑素SS含量,而降低胃粘膜的屏障功能18,28,另外,HP可通过产生尿素酶、蛋白酶、过氧化氢酶、脂肪酶、磷脂酶等多种酶类而损伤胃粘膜屏障和胃粘膜F26,29,30,311。尿素酶通过分解尿素产生氨从而损伤胃粘膜上皮细胞旺321,蛋白酶和磷脂酶等通过降解粘膜蛋白和脂类,溶化上皮细胞膜和粘液层而损伤胃粘膜,促进溃疡形成。另一方面,由于HP及其产生的一系列毒素的作用导致过度的炎症反应,产生一些列的炎症介质、细胞因子、白细胞介素及大量炎症细胞幢6”3特别是中性粒细胞在杀菌过程中释放的氧自由基可以引起粘膜细胞的损伤缸51。HP诱导炎症细胞侵润与其自身释放的趋化物质有关,也与HP诱导胃粘膜局部产生炎症介质有关【33,35361。IL8白介素一8是最主要的急性炎症细胞趋化物,它在胃粘膜局部可引起以中性粒细胞为主的浸润,释放氧自由基而损伤胃粘膜细胞B,35,36L。因此,这可能是造成溃疡愈合减慢的重要原因。另外,一个影响溃疡愈合的重要因素是HP可以抑制胃粘膜上皮细胞的增生,使粘膜上皮细胞的再生速度减慢,促进胃上皮细胞的凋亡2237】。本实验结果显示在溃疡发生第一天时,接种珏P组大鼠的溃疡指数及镜下炎细胞密度均高于对照组PO05而在溃疡发生第三周末时,接种HP组大鼠的溃疡指数及炎细胞密度也高于对照组PO01,说明HP可以造成胃粘膜组织的过度炎症反应从而加重溃疡组织的病变程度,病理切片光镜下显示HP阳性溃疡组织中有大量的急慢性炎症细胞浸润,粘膜细胞破坏严重,病变周围腺泡明显扩张。证实HP感染可促进大鼠烧灼性溃疡形成,同时延缓其愈合过程。与文献报道一致3引。由于HP加重病变程度,减慢溃疡愈合速度,从而使大鼠迸食减少体重增加缓慢,进而影响其体力、耐力,造成其游泳时间、体重低于对照组PO05二溃疡宁胶囊及其各成分药物与HP感染及溃疡的关系对于HP感染性消化性溃疡的治疗,西药虽然取得了一定的疗效,但由于西药治疗存在一定副作用和依赖性且价格昂贵,因此限制了其临床应用。而中药在治疗HP感染性胃病方面存在着很大潜力。许多学者进行了HP感染与中医证型关系的研究,显示脾胃湿热证HP感染率最高,提示脾胃湿热有利于HP的侵入、定居、繁殖B81。清除湿热对HP感染治疗十分重要。单兆伟研究发现大多数HP感染患者都有中虚这一病理基础存在,并常有气滞、血瘀、郁热、湿阻等标实症候,甚至在病程某个阶段以标实为主,说明本病多为虚实夹杂之证,并发现脾胃虚弱是HP感染的病理基础,而在其基础上形成的气滞、血瘀、郁热、湿阻等病理变化为HP附着、繁殖、致病提供了客观条件。HP感染后可进一步损伤脾胃,加重脾胃虚弱的程度,使机体祛邪无力,不能清除HP。因此,中医药对HP感染性消化性溃疡治疗均以健脾、活血理气药加以清热解毒、扶正祛邪药物为主38421O,本实验所用溃疡宁胶囊由具有健脾益气、清热解毒、扶正祛邪药物组成,其中自芨、三七、白芍、黄芪、乌药、白术、香附、肉桂、吴茱萸为常用的健脾、补益、理血、温里药物,具有调整机体免役机制、抗氧自由基损伤、促进胃粘膜粘液分泌,增加胃粘膜血流量,止血生机,改善溃疡灶的血液供应、从而加强胃粘膜防御屏障功能,加快溃疡愈合,还具有促进粘膜细胞增殖,加速粘膜再生及粘膜上皮化生,有利于溃疡功能层的修复作用而本实验证实上述溃疡宁胶囊组成药物中具有健脾、益气、温里药物作用的肉桂、香附、吴菜萸、三七、白术均兼具有较强的抑杀HP作用,其抑菌环均大于20蛳,而自芨也有一定的抑HP作用,其抑菌环14咖L,而溃疡宁胶囊中的黄连。炙大黄、大贝母为常用的清热化湿、解毒泻下药物,本实验证明,黄连、炙大黄有明显的抑杀HP作用,抑菌环分别为46NUN、27RAM其抑HP作用与文献报道的相同H5,461但高于报道的黄连25MM,炙大黄24RAM的抑菌环大小。而海螵蛸除具有一定的抑杀HP作用本实验抑菌环14蚴外,还具有独特的增加大鼠胃组织环腺苷酸CAMP含量,有效的减轻应激性胃粘膜损伤和促进溃疡愈合作用,还同时具有保护大鼠胃粘膜,增加内原性前列腺素E2含量,具有抗溃疡作用】。国外文献报道471健脾益气类药物,黄芪等的水提物对大鼠血管平滑肌中N0的合成有诱导作用,其机理与提高诱导型NO合成酶基因的转录水平而发挥NO合成的诱导作用有关。而罗树星等“21实验发现中药健脾益气方通过抑制或阻断脂质过氧化反应,诱导或提高NO合成水平以达到促进胃粘膜的修复,治愈溃疡目的。充分说明中药抗消化性溃疡作用机制中既有消弱攻击因子一面,又有增强胃粘膜保护因子一面,其中包括对HP的抑杀作用,从而抑制溃疡形成及促进溃疡的修复、愈合。本实验结果表明在溃疡发生第一天时,服溃疡宁组大鼠的溃疡指数、炎细胞密度均小于对照组PO05,说明溃疡宁胶囊对大鼠胃粘膜具有保护作用,可减轻大鼠烧灼性胃溃疡的程度,而接种HP组大鼠的溃疡指数、炎细胞密度和HP阳性率均明显高于接种HP后服溃疡宁组,说明溃疡宁胶囊对烧灼性HP感染的大鼠胃溃疡形成有抑制作用。结合体外抑菌实验结果,说明溃疡宁胶囊对HP菌有抑杀作用。在溃疡形成第三周时,HP接种后服甲氯咪胍组与HP接种后服溃疡宁组比较,前者的体重、游泳时间均小于后者PO05。而对于HP根除率,则前者明显小于后者PO05。以上说明,溃疡宁对HP感染大鼠烧灼性胃溃疡的愈合有促进作用,且对HP根除率优于甲氰咪胍。总之,由于溃疡宁胶囊兼有清热解毒、化湿、健脾益气、扶正祛邪抑杀HP等作用。因此,对于HP感染性大鼠烧灼性胃溃疡有明显疗效。结论本实验结果显示一HP感染可促进大鼠烧灼性胃溃疡模型的形成,并可廷缓其愈合过程。其机制为HP感染后,通过细菌本身及其产生的各种酶类、细胞毒素和一系列代谢诱导产物,各种炎症介质、白细胞介素、细胞因子等的直接作用或通过影响机体的免役机制、内分泌系统,导致粘膜细胞损害及过度的炎症反应,并诱导粘膜上皮细胞凋亡过程,减慢粘膜上皮细胞再生速度。从而促进溃疡形成并延缓其愈合过程。而其中以HP诱导胃粘膜局部产生炎症介质,及自身释放各种炎症趋化物质而诱导炎症细胞浸润为重要,特别是中性粒细胞浸润,在其杀菌过程中释放的氧自由基可造成粘膜细胞的损伤【3T34L,是造成溃疡形成和减慢愈合的重要因素。本实验病理组织切片观察证实了HP感染后胃粘膜组织发生了过度炎症反应,从而证明这一机制的正确性。二本实验还证明溃疡宁胶囊对于大鼠烧灼性HP感染胃溃疡形成有抑制作用,对HP感染性胃溃疡的愈合有促进作用体外抑HP试验证明溃疡宁胶囊的成分药物中,有多种对HP有抑杀作用,而溃疡宁胶囊本身则也具有抑杀HP作用,同时其也兼有健脾益气、清热化湿、止血生机、扶正祛邪的功能。其对HP的根除效果明显优于甲氰咪胍。总之,本实验通过大鼠HP感染性烧灼性胃溃疡模型的建立及体外抑HP菌试验说明溃疡宁胶囊具有抑杀HP及减轻HP感染性烧灼性胃溃疡病变程度和促进其愈合的作用,并具有较高的HP根除率。从而进一步说明中医药具有对HP感染眭消化性溃疡治疗疗效高、副作用小、价格低廉的优势。因此,中医药在治疗HP感染性消化性溃疡方面必将有重大发展。致谢本实验是在导师田玉芝教授的关心和指导下完成的。同时也得到本科全体同志的大力帮助和鼓励,河北医大第四医院肿瘤研究所的左连富教授、河北医大微生物教研究室徐华洲老师对本实验给予了巨大帮助,对本实验的成功做出很大贡献,在此表示深深的敬意和衷心的感谢。本实验同时也在以下有关科室老师的大力支持下完成,在此致谢。河北医科大学中医学院微生物教研室河北医科大学第四医院肿瘤研究所病理科河北医科大学第三医院内镜诊治中心中国人民解放军白求思国际和平医院实验动物中心河北医科大学研究生部参考文献1DOOLEYCP,COHENH,FITZGIBBONSPL,BAUERM,APPLEMANMD,PEREZGI,BLASERMJPREVALENCEOFHELICOBATERPYLORIINFECTIONANDHISTOLOGICGASTRITISINASYMPTOMATICPERSONSNENGLJMED,1998;321156215662BLASERMJGASTRICCARNPYLOBACTERLIKEORGANISMS,GASTRITISANDPEPTICULCERDISEASEGASTROENTEROLOGY,1997;933713833DRUMB,SHERMANP,CUTZE,KARMALIMASSOCIATIONOFCAMPYLOBACTERPYLORIONTHEGASTRICMUCOSAWITHANTRALGASTRITISINCHILRENNENGLMED,1987;361155715614GRDY,GMFHELICOBATERPYLORICURRENTSTATAUSGASTROENTEROLOGY,1993;1051792825LEEA,FOXJ,HEZELLSPATHOGENICITYOFHELICOBACTERPYLORIAPERSPECTIVEMINIREVIEWINFECTLMMTM,1993;61160116106潘秀珍幽门螺杆菌感染与胃癌。医师进修杂志,1999;223,787曾志荣,胡品津,于丰彦,等。幽门螺杆菌长期感染鼠腺模型的研究。中华医学杂志,1998,78494497。8LEEA,ROURKEJO,CORAZONM,ETA1ASTANDARDISEDMOUSEMODELOFHELICOBACTERPYLONINFECTIONINTRODUCINGTHESYDNEYSTRAINGASTROENTEROLOGY,1997;112138613979陈晶晶,姚楚铮。幽门螺杆菌对大鼠的实验性感染。中华医学杂志,1991,71590591。LO朱愉,多秀瀛主编。实验动物的疾病模型。天津天津科技翻译出版公司,1997;6162。11朴世浩,朴惠善,金德男,等。关苍术正丁醇萃取物的抗溃疡作用研究。中草药,1996,27410412。1712罗树星,李国成,熊伍军,等。健脾益气方对乙酸慢性胃溃疡的影响及其机制探讨。同济医科大学学报,1998,27152155。13鄢顺琴,凤良元,苏英豪,等。胃痛灵保护胃粘膜作用及对胃溃疡愈合质量的影响。中国中西医结合杂志,1995,15612614。14张万岱,徐智民。幽门螺杆菌研究现状及国内公共识。中国中西医结合脾胃杂志,2000,8129134。15徐顺福,袁建平,张红杰,等。幽门螺杆菌的培养研究。南京医科大学学报中文版,1997,17281283。16姚希贤主编。临床消化病学。天津天津科技出版社,1999;595597。17王家龙。幽门螺杆菌感染与消化系疾病。医师进修杂志,1999,2234。18郭公新,卓越,孔心娟。幽门螺杆菌对胃粘膜损伤机制的实验研究。中国微生态学杂志,1999,11284285。19华杰松。幽门螺杆菌的致病物质及其致病性。国外医学微生物学分册,1993,3123124。20沈迎春,钱珍华,郭传勇。幽门螺杆菌感染与胃十二指肠粘膜损伤的关系。上海铁道大学学报,2000,217677。21AXONATILHELICOBACTERPYLORIINFECTION翻JANTIMIRCROBCHEMOTHER,1993,32AUPPLA6122关景明,程艳秋,赵瑞波,等。胃上皮细胞凋亡与消化性溃疡愈合的关系。哈尔滨医科大学学报,2000,34109110。23MOSSSF,CALAMJ,WANGS,ETA1INDUCTIONOFGASTRICEPITHELIALAPOPTOSISBYHELICOBACTERPYLONGULL996,3849850124CHENG,SORDILLOEM,RAMEYWG,ETA1APOPTOSISINGASTRICEPITHDIALCELLSISINDUCEDBYHELIC曲ACTERPYLORIANDACOMPANIEDBYINCREASEDEXPRESSIONOFBAKBICHEINBIOPHYSRESCOMM,1997,23962663225徐智民,周殿元。幽门螺杆菌的细菌学和流行病学。医师进修杂志,1999,221112。26任刚,蔡嵘。幽门螺杆菌致病机制研究进展。临床与实验病理学杂志,1999,15338340。27MATTEONIR,WOODSDEPLANTALETA1CLINICALANDPATHOLOGICALIMPROTANCEOFHETEROGENEITYIVACATHEVACUOLATINGCYTOTOXINGENEOFHELICOBACTERPYLORIJGASTROGENTEROLGY,1997,L1219228PRESHAWRMELA1GASTROENTEROLOGY,1996,5017117829SHIRINLQ,SORDILLOEM,OHSH,ETA1HELICOBACTERPYLORIIHIBITSTHEGTOSTRANSITONINAGSGASTRICEPITHELIALCELLSJCANCERES1999,592277228130徐智民,周殿元。幽门螺杆菌的细菌学和流行病学。医师进修杂志,1999,223111231骆子义,朱惠敏,关丽娟,等。幽门螺杆菌感染与胃粘膜病变特点分析。中国现代医学杂志,1999,92202132张延龄。幽门螺杆菌与胃癌和溃疡外科。国外医学外科分册,1999,262909333李铁,于吉人,冈部近。幽门螺杆菌感染对廷缓乙酸诱导大鼠胃溃疡愈合的实验研究。中国应用生理学杂志,1998,14180183。34MOMAEPATHOGENICPROPERTIESOFHLICIBACTERPYLOFISCANDJGASTROENTEROL,1996,31SUPPL215223135CRABTREEJEIMMUNEANDINFLAMMATORYRESPONSESTOHELICOBACTERPYLORIINFECTIONSCANDJGASTROENTEROL,1996,31SUPPL21531036WANANENPM,MEDDRAGSJBWALLACEJLROLEOFOXYGENDERIVEDFREERADICALSININDOMETHACININDUCEDGASTRICINJURYAMJ19PHYSI011991;26LG47047637PIOTROUSKIJ,PIOTROWSKIE,SKIRODZKSD,ETA1INDUCTIONOFACUTEGASTRITISANDEPITHELIALAPOPTOSISBYHELICOBACTERPYLORI,LIPOPOLYSACHARIDESCAND,GASTROENTEROL,1997,3220321138单兆伟。幽门螺杆菌感染研究现状及中医药治疗展望。华人消化杂志,1998,6755355439邓润全。幽门螺杆菌感染性胃病的中医研究近况。河北中医,2000,22431932040贺俭。益气解毒汤治疗消化性溃疡进期与远期疗效观察。山东中医杂志,1999德端,徐州,段国勋。幽胃康治疗幽门螺杆菌阳性胃病的研究。中国中西医结合脾胃杂志,1996,416942冀爱英,赵文霞,王智慧,等。夏连抑幽胶囊治疗幽门螺杆菌感染胃炎的临床及实验研究。中国中西医结合杂志,1999,191059559843唐志鹏,许鑫梅。中药防治消化性溃疡作用机理研究进展。新中医,2000,323616244王汝俊,王建华,傅定中,等。补中抑气汤的药理作用研究抗实验性胃溃疡作用与机理。中药药理与临床,1991,751545王绪霖,缴稳玲,吕宗舜,等。抑制幽门螺杆菌中药的初步筛选。中国中西医结合杂志,1994稳玲。中药对幽门螺杆菌抑制作用的研究。天津医药,1997,251274074147福田一典。生物水提取物对血管平滑肌细胞中一氧化氮合成的诱导作用。国外医学中医中药分册,1996,18136个人简历郝慧泉,男,1967年9月生,现年34岁。1991年7月毕业于河北医科大学临床医学系本科。并分配于河北医大第三医院普外科工作至今。厉任普外科住院医师、总住院医师、于1998年晋升主治医师。于1998年至1999年参加河北医科大学硕士研究生主要课程进修班脱产学习,并通过考试。于1999年6月以优异成绩通过同等学力人员申请硕士学位外国语水平全国统一考试及西医综合考试。从事普外科临床工作十年来,先后在中国肿瘤与临床杂志、中国实用外科杂志、中国运动医学杂志、河北医药等国家级、省级刊物上发表论文十余篇,并多次参加各种学术会议。附表附图表1溃疡发生第L天时,各组大鼠观察指标的比较XS塑型星麴尘2焦重G】鲎速盟回尘塑堡塑墼F蜓2壅玺墼宣鏖F尘2对照组1219825123L1563258689141483025OL实验1组12200591645169920259L108“36081876实验2组1219473LG52121621293113470022060实验3组12197611422140224162912452OO1680注表示与对照组比较P005,表示与实验L组比较P0叭,表示与实验2组比较P005。未标注者表示无显著差异,以下各表皆同。星婆遗蒸蕉笙差丞堕塞墼塑塑塞堕堑奠P堕銎丕匦堡逸塑型奠2里壁塑星2旦P堕丝堑墨2盒盐F星基2田丝圣塑实验2组11I129167实验3组66125000合计177_一丝2Q婴注此实验结果的统计学方法采用两小样本比较的单侧检验四格表确切概率计算法计算P值。求得PO05,具有显著差异。表示实验3组与实验2组比较,实验3组的HP性率明显低于实验2组。P005壅选壅蕉生笠三旦苤堕坠塑痉主照塞量遗痉垒盒笪羞丕玺型墨墼F墨垡垂F出遗鲨鲢塑I选蒸塑墼I婴亟壅塑蜜置廑I尘对照组122402541462268731231203629301760实验A组122106212481612235”568041”56122265”实验B组1223989153723604“221”311O29”36481985“塞墼G丝122212圭221圭;2圭Q圭2QZ注与对照组比较PO05,与对照组比较PO01,与A组比较PO05与A组比较POOL,与B组比较PO05实验C组2LO121667金生卫12丝注与实验C组比较PO05采用四格袁确切概率计算法计算P值垂选垄主壁塞查盛坌垫笪塑萱堡旦鳖蕉墨查盛坌垫塑塑董巫盔尘坐尘黄连46MM肉桂30MM香附28RAM炙大黄27RAM吴茱荚22MM三七22RAM白术20RAM海螵蛸14RAM白芨14RAM黄芪OMM白芍OMM大贝母OMM乌药OMM蒸馏水OMM表6溃疡宁胶囊的C检测结果堡墨堡匡坐G堑12塑堕叠盔尘L坐坐211000282500233250194125175625166312514715625O878125093901250蒸馏水一023图1溃疡发生第1人时,各纰体骑F青况图2溃疡发生第1人时,各纰游泳时间情况兄图5溃疡发生第3周末时,各组体蕈情况图6溃疡发生第3周末时,各组游泳时间照片2溃疡发生第1天时,实验L组服溃疡宁组FOX10倍下结构26照片3溃疡发生第1天时,实验2组接种HP组410倍镜下结构见大量HP菌定植于溃疡面及其周围的腺腔内照片4溃疡发生第1天,实验3组接种HP后服溃疡宁组410倍镜下结构见HP菌数量减少,形态改变27照片6溃疡发生3周末时,实验A组接种HP组410倍镜下形态,仍可见大量的HP菌28照片7溃疡发生第3周末时,实验B组接种啦后服溃疡宁组4X10倍镜下形态NP菌形态改变,并基本消失照片8溃疡发生第3周末时实验C组NP接种后服甲氰咪胍组4X10倍镜下形态仍可见HP菌29照片9溃疡发生第3周末时,基本愈合的实验B组溃疡10LO倍镜下形态幽门螺杆菌促进消化性溃疡形成的致病机制及幽门螺杆菌感染性溃疡治疗进展综述自从1983年澳大利亚学者MARSHAL1和WARREN首先从慢性胃炎患者胃窦粘谈活检组织中分离出幽门螺杆菌HELICOBACTERPYLORI,HP以来,人类对HP的认识不断深入。最初HP被称为幽门弯曲菌CAMPYLOBACTERPYLORIDS,1987年被正式命名为CAMPYLOBACTERPYLORI,而于1989年经GOODWIN建议,将其从弯曲菌属划出来而成立一个新的属HELICOBACTER一螺杆菌属,而将CAMPYLOBAETERPYLORI改为叭ICOBACTERPYLORI,并得到国际医学界的普遍认可。目前已经确认HP是慢性活动性胃炎的主要致病因子“。3L,是消化性溃疡发病、病变活动、顽固不愈及复发的主要致病因素H。】1994年WHO国际癌症研究机构IARC正式将HP纳入第一类致癌危险因素陆】。10几年来,人们对HP的认识不断深入,不仅对其致病机制极其与消化性溃疡和慢性胃炎的关系越来越清楚,而且对于HP感染的消化性溃疡的治疗方案取得了进展,尤其对于中医药的作用更加重视。本文兹就IIP对促进消化性溃疡的形成机制及其中医药物治疗的研究进展做一总结。一HP对促进消化性溃疡形成的致病机制1HP的微生物学特性HP是一种微需氧的GRAM阴性菌,呈卜3个螺旋形,长约3PM,宽约0。5UM,呈“S”形,在培养条件下呈杆状,延长培养时间易发生球形变。电镜下见菌体末端钝圆。HP的一端有鞭毛,长约35PIN,26根不等。HP自然定植于人的胃粘膜,尤其是胃窦的粘膜表面粘液层和腺腔内,可9上皮细胞紧密连接或形成粘着蒂【7】。HP可产生尿素酶、过氧化氢酶、脂肪磷脂酶和蛋白酶与弯曲菌属相似,但具有独特的尿素酶活性,可以此作为鉴定的依据M引,目前从人胃活检标本分离的HP菌株有多样性基因表型HP的致病性9其毒力因子有关,后者主要由其基因型所决定。HP菌株的基因型存在着显著多态性,与其致病性有密切关系,是造成HP感染后不同临床结果的重要因素910O根据HP能否表达GACH空泡形成细胞毒素和CAGH蛋白,把HP菌株分为I型和II型。I菌株能表达YACH和CAGH,II型则不能表达【91L12J。目前研究的重点是HP的CAG致病岛、VACA基因、尿素酶A基因、鞭毛素A基因、粘附素基因和耐药基因“伽。2HP的致病性关于HP对消化性溃疡的致病机制主要有以下几种学说1漏顶学说LEAKROOFHYPOTHESIS【1卜”1。GOODWIN提出HP产生多种酶尿素酶、过氧化氢酶、脂酶等及其产物氨,以及细胞毒素等可损伤胃粘膜,主要损伤胃窦粘膜,受损伤的细胞表面PH升高,从而阻制氢离子由粘膜向胃腔分泌,并促使氢离子逆向扩散,进一步破坏了胃粘膜屏障。根除HP后浅表粘膜损害和粘液减少明显减弱。2促胃液素联系学说GASTRINLINKHYPOTHESIS馆13,】LEVIETA1发现HP阳性的慢性胃炎及十二指肠溃疡患者的血清促胃液素水平较HP阴性的患者高,清除HP可使其血清促胃液素下降,认为氨一胃泌素一酸系统是HP使胃内促胃液素一酸正常负反馈机智失衡,从而造成胃粘膜损伤及十二指肠溃疡形成的原因。另外,在HP感染患者中,除胃窦部D细胞密度的减少外,D细胞中生长抑素的合成抑制,也可能使窦部的生长抑素减少,从而导致高胃泌素血症。生长抑素作为抑制因子,不仅可抑制内分泌细胞的激素产生,还可抑制细胞增殖的有丝分裂,其减少可促进消化性溃疡的形成。3胃上皮化生学说“314】。HP通过定植于十二指肠内的胃化生上皮,引起粘膜损伤并导致十二指肠溃疡形成。IIP定植后释放的毒素、破坏性酶类及激发的免疫反应造成粘膜炎症,炎症粘膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降,造成重度粘膜炎症以至溃疡形成。4介质冲洗学说81314】。HP感染导致多种介质的释放,如空泡毒素、乙醛、血小板活化因子、白细胞介素等,这些介质和细胞毒素在胃排空时冲至十二指肠而导致溃疡发生。此学说可解释十二指肠内多无HP存在,但可发生粘膜损伤。5免疫损伤学说813,141。认为粘膜损伤是未能根除HP而引起的持续免役反应结果。免疫反应表现为炎症细胞的非特异性浸润以及宿主产生细胞蛋白抗体,在体液及细胞免疫反应等一系列反应中,导致粘膜损伤。其中起重要作用的是由于HP感染所导致的炎症细胞增多,如淋巴细胞、单核细胞及巨嗜细胞、多形核白细胞的增多,以及细胞因子,如肿瘤坏死因子TNF、表皮生长因子EGF和一系列炎症介质,如血小板聚集因子、血小板活化因子、粘附因子、自介素IL一1,IL一2R,IL一6,IL一8的作用。6细胞凋亡学说“8。2引认为幽门螺杆菌通过与胃上皮细胞的直接作用促进胃上皮细胞凋亡,而导致消化性溃疡发生。二HP感染性消化性溃疡的治疗进展二十世纪以来,随着人们对消化性溃疡发病机制的不断研究进展,其治疗已有重大发展。消化性溃疡发病机制曾被认为与精神及生活、饮食等有关。当时治疗方法是强调休息、镇静、住院、奶制品、清淡饮食,甚至全部为奶制品,即所谓嬉皮士疗法雎引。从1910年SCHWARZ首先提出无酸无溃疡学说NOACID110ULCER,认为消化性溃疡的致病机制主要是因胃酸及胃的消化分泌胃蛋白酶元损伤胃十二指肠粘膜而形成的。此观点一直沿用至今,至1971年BLACK阐明胃酸分泌主要经胃内壁细胞上组胺受体的一种亚型即H受体所介导的,1972年II,受体拮抗剂H2RA西米替丁问世,并应用于临床,使消化性溃疡的疗效及预后有了很大进步,使穿孔、幽门梗阻、出血等并发症减少。至80年代末期,质子泵抑制剂PPI如洛塞克的应用使消化性溃疡的疗效更进一步。因PPI对氢离子分泌过程中最后一步HKATP酶的活性具有抑制作用,它具有更强的抑制胃酸分泌及治疗溃疡效应。采用PPI治疗消化性溃疡,大多数患者都可以在短时间内达到溃疡愈合。据文献报道【241,PPI治疗十二指肠溃疡四周愈合率为85S一95,胃溃疡愈合率为80一95,其治疗消化性溃疡愈合率高于H2RA。但消化性溃疡愈和后仍有很高的复发率采用PPI或H2RA治疗后已愈合的消化性溃疡的复发率高达5090,。尽管有报道应用抗酸剂长程维持疗法可降低消化性溃疡复发率,减少并发症,且已证明了其长程治疗是十分安全的,但一旦停药,大多数患者迅速复发。这是由于维持疗法主要是延缓了溃疡复发时间,但并未改变消化性溃疡的自然归转。1983年WARRENY与MARSHAL首先从患者的胃粘膜中分离出HP,并发现其与消化性溃疡发病有密切联系。许多研究表明HP的检出率在十二指肠溃疡患者在8090以上,部分文献报道“012叫高达100,胃溃疡患者中也高达7590,HP阴性消化性溃疡的一年复发率明显低于HP阳性患者,可降至10以下。目前普遍认为HP是消化性溃疡发生的先决条件或致病因子,是导致溃疡复发的重要因素。这种对消化性溃疡发病机制的新认识导致了消化性溃疡治疗上的一次革命。1994年,美国国立卫生研究院组织了专家对HP在消化性溃疡中的作用及治疗进行了研究,并达成统一意见,明确提出对伴有HP感染的溃疡患者无论是初发或复发,除采用抗胃酸分泌治疗外,必须同时用抗HP药物治疗。这一建议标志着90年代消化性溃疡治疗上的重大变革。目前世界各国已普遍接受这一治疗原则,以往那种“一旦患溃疡将终身难愈”的观点得到纠正,即消化性溃疡这一疾病是可以治愈的。目前从HP角度出发,有两种概念。其一是清除率CIEARANCERATE,指经一疗程抗HP治疗结束时,HP的转阴率,其二是根除率ERADICATIONRATE,指经一疗程抗HP治疗结束四月后的HP转阴率。当前国内外已达成共识,即在临床上进行判定治疗溃疡病伴HP感染及考察任一抗HP治疗方案的疗效时均以对HP的根除率作为标准,且认为对HP的根除率至少要达到90以上,同时还应当满足以下要求N4,25_611无明显副作用,患者耐受性好。2疗法简便,患者依从性好。3不产生耐药性菌株。4疗程短、价廉、临床疗效好。目前国内外治疗伴HP感染的消化性溃疡的药物主要有三类即抑酸剂、铋剂、抗生素。治疗方案主要有四种即单一疗法、二联疗法、三联疗法、四联疗法【102426。单一疗法即单用抑酸刹、铋剂或抗生素其中之一,24周疗程的HP根除率低于30,不符和治疗要求。二联疗法一般选用奥美拉唑40MGD或兰索拉唑30MGD合用阿莫西林2000MGD或克拉霉素1000MG2000MGD,疗程2周。二联疗法HP根除率较单一疗法有很大提高幢纠甜国外报道为30一90,国内报道为5090而且使症状迅速缓解,溃疡迅速愈合,副反应少,患者依从性好。但其缺点主要是文献报道NO252引的HP根除率差异很大,有些甚至低于50。三联疗法是目前较多被推荐的方法,其方案多种多样,多以铋剂或质子泵抑制剂中的1种,加上抗生素,如阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、四环素或呋喃唑酮等中的2种联合应用,疗程12周。其中以铋剂CBS为中心的“标准”方案,即铋剂两种抗生素铋剂标准剂量CBS120MG阿莫西林AMO500MGQ硝唑MET400MG,每日2次,辽程2周或铋剂CBS120M克拉霉素CLA250MG四环素TET500MG甲硝唑MET400RAG,每日2次,疗程2周。以质子泵抑制剂PPI为中心的“新”三联疗法,即以质子泵抑制剂PPI奥美拉唑40MGD或兰索拉唑30MGD加2种抗生素。三联疗法HP根除率达80以上,但其缺点亦较突出,即HP对甲硝唑MET耐药,可使疗效降低,副作用发生率高,且服药次数多,患者依从性差;另一个较突出的缺点是药物的费用高,普通患者难以接受。对于上述疗法疗效不满意,且患者经济条件允许者,可用四联疗法,即以H受体拮抗剂H2RA或PPI铋剂CBS2种抗生素或以雷尼替丁构橼酸铋RBC2种抗生素,疗效可进一步提高到根除率90以上,副作用小,服药方便,有条件时可以列为首选。但是其缺点是价格昂贵,目前因国内经济状况尚难普遍推广应用。尽管国内外报道有许多根除HP的联合治疗方案,但至今尚无一种方法同时满足疗效高副作用小,服用方便与价格适宜的原则。可喜的是国内外对中药治疗HP感染性消化性溃疡的研究取得了很大进展,显示出中医药治疗的独特优势。通过对伴HP感染的消化性溃疡的辨证,采用不同的配方雎72叭。但概括起来即清热解毒药、活血理气药和扶正祛邪药。中医认为清热解毒类药具有抑制及杀灭HP的作用,常用的药物有黄连、大黄、黄芪等。如黄选华等O41,以清热解毒药为主的中药组方治疗HP阳性消化性溃疡总有效率分别达8898一96不等;而活血理气、扶正祛邪类药物具有提高肌体免疫力、增强肌体抗病能力、抑制HP及促进炎症消退和止血、阵痛、生肌和促进溃疡修复及预防溃疡复发的作用5361。刘绍能等【37381,以活血理气、补中益气为主药物组方治疗HP阳性胃病,总有效率分别达到963965;而黄选华和张昊等N93射,运用以扶正祛邪为主的药物组方治疗HP阳性溃疡有效率分别达75958836。但是由于中医中药研究手段相对落后,中药对HP感染性消化性溃疡的研究尚处于临床观察和验证阶段。在今后还需进一步从动物模型、病理、药理机理方面深入研究,以充分发挥中医药对HP感染性消化性溃疡的治疗优势。总之,由于对HP致病机制及其治疗的不断深入研究,以往那种“一旦患溃疡将终身难愈”的观点已得到彻底纠正,并有希望在不久的将来出现一种疗效更高、副作用更小、价格更合理的疗法。参考文献1DOOLEYCP,COHENH,FITZGIBBONSPL,BAUERM,APPTERMANMD,PEREZGI,BLASERMJPREVALENCEOFHELICOBACTERPYLORIINFECTIONANDHISTOLOGICGASTRITISINASYMPTOMATICPERSONSNENGLJMED1998321156215662BLASERMJGASTRICCAMPYLOBACTERLIKEORGANISMS,GASTRITISANDPEPTICULCERDISEASEGASTROENTEROLOGY,1987,933713833DRUMB,SHERMANRCUTZE,KARMALIMASSOCIATIONOFCAMPYLOBACTERPYLORIONTHEGASTRICMUCOSAWITHANTRALGASTRITISINCHINDRENNENGLMED,1987,361155715614GRAHANDY,GOMFHELICOBACTERPYLORICURRENTSTATUSGASTROENTEROLOGY,1993,1051792825LEEAFOXJ,HEZELLSPATHOGENICITYOFHELICOBACTERPYLORIAPERSPECTIVEMINIRECIEWINFECTLMMUN,1993,61160116106潘秀珍。幽门螺杆菌感染与胃癌。医师进修杂志,1999,2237_87徐智民,周殿元。幽门螺杆菌的细菌学和流行病学。医师进修杂志,1999,22311128任刚,采嵘。幽门螺杆菌致病机制研究进展。临床与实验病理学杂志,1999,1543383409萧树东,刘文忠。重视对幽门螺杆菌感染临床结局多样性的研究。中华内科杂志,1999,387437438LO张万岱,徐智民。幽门螺杆菌研究现状及国内共识。中国中西医结合脾胃杂志,2000,8312913411谢勇,吕农华,徐萍,等。CAGA和机体免疫反应在幽门螺杆菌致病中的作用及相互关系。中华微生物学和免役学杂志,2000,20430931112COVACCIA,CENSINIS,BUGNOLIM,ETA1MOLECULARCHARACTERIZATI
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2025年双层客房车项目发展计划
- 心理学情绪管理说课课件
- 出卖大货车协议书范本
- 2025年高精度压力、差压变送器项目发展计划
- 2025年社交电商合作协议书
- 多方承诺协议书范本
- 公司常用协议书范本模板
- 2023-2024学年北京市海淀区首都师大附中七年级(上)分班考数学试卷
- 解除经销协议书范本
- 2025年硅粉系列项目发展计划
- 浙教初中科学七年级上册全册教案
- 老人委托监护协议书范本
- 2025至2030中国书籍行业发展趋势分析与未来投资战略咨询研究报告
- 2025至2030中国养老地产行业市场发展深度分析及前景趋势与行业项目调研及市场前景预测评估报告
- 2025年广东高考地理真题(原卷版)
- 2025年枣庄翼云机场招聘笔试考试试题(含答案)
- 小小科学家《物理》模拟试卷
- 粉末涂料考试试题及答案
- GB/T 3462-2017钼条和钼板坯
- 汽车标准件手册
- 分包队伍进场须知
评论
0/150
提交评论