YY 0305-1998 羰基磷灰石生物陶瓷

YY0305一1998前言本标准涉及经基磷灰石生物陶瓷的化学组成和物理化学性质、生物学评价及检验规则、标志、包装和储运。化学组成主要参照美国试验与材料学会ASTMF11851988外科植人用经基磷灰石陶瓷组分标准规范制定，该标准对试验方法未作指令性要求。溶解度试验引用GB972488,密度试验引用GB196680,粒度分级及试验引用GB/T14801995,本标准生物学评价根据国际标准化组织ISO/TR74051984牙科材料生物学评价,ISO109931992医疗器械生物学评价和ASTMF7481982医用材料和装置选择的一般生物学试验方法的实施标准制定。试验项目选择引用YY02681995口腔材料生物学评价第1单元口腔材料生物性能评价导则中第2类24B陶瓷的规定，试验方法引用GB1174989中A2/A3,YY/T012793，并参照ASTMF9811986用于外科植人的无孔生物材料相容性评价有关材料对肌肉和骨骼的作用的实施标准。块状轻基磷灰石陶瓷形态繁多，不能作具体规定，只能给出公差范围。本标准附录A是杭准的附录。本标准附录B是提示的附录。本标准由国家医药管理局提出。本标准由全国口腔材料和器械设备标准化技术委员会归口。本标准起草单位四川大学生物材料工程研究中心。本标准主要起草人冯健清、张兴栋、李玉宝、朱蔚精、翁杰。中华人民共和国医药行业标准经基磷灰石生物陶瓷YY0305一1998HYDROXYAPATITEBIOCERAMICS1范围本标准规定了经基磷灰石生物陶瓷的技术要求、试验方法、检验规则以及对抽样、标签、包装、运输和贮存等的要求。本标准适用于不承力或仅承受压力的牙科和外科植人用经基磷灰石生物陶瓷及制品。2引用标准下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。GB19190包装储运图示标志GB/T14801995金属粉末粒度组成的测定干筛分法GB600385试验筛GB/T187111995磷矿石和磷精矿中五氧化二磷含量的测定磷钥酸唆啡重量法和容量法GB/T187141995磷矿石和磷精矿中氧化钙含量的测定容量法GB196680多孔陶瓷显气孔率、容重试验方法GB282887逐批检查计数抽样程序及抽样表适用于连续批的检查GB282987周期检查计数抽样程序及抽样表适用于生产过程稳定性的检查GB972388化学试剂火焰原子吸收光谱法通则GB972488化学试剂PH测定通则GB1072489化学试剂无火焰石墨炉原子吸收光谱法通则GB1174989牙科复合树脂充填材料YY/T0127193口腔材料试验方法溶血试验YY/T0127293口腔材料试验方法静脉注射急性全身毒性试验YY02681995口腔材料生物学评价第1单元口腔材料生物性熊评价导则YY/T02441996口腔材料试验方法短期全身毒性试验经口途径JB/T0011995红外光谱分析方法通则中华人民共和国药典1995年版3定义、符号和缩略语本标准采用下列定义和符号。31定义经基磷灰石生物陶瓷HYDROXYAPATITEBIOCERAMICS由化学式为CALOPO,EOH的磷酸钙盐构成的一种陶瓷，缩写为HAC。通常利用陶瓷工艺烧结而成，用于人体组织或器官的修复、替代或增进其功能。、国家医药管理局1998一04一08批准1998一10一01实施YY0305一199832符号根据用途，经基磷灰石生物陶瓷可制成具有不同形态和几何尺寸的多孔和致密型陶瓷和制品，其表示符号如表1所示表1轻基磷灰石陶瓷类型、形态、用途及几何尺寸表示法类型类型符号型号表示法示例多孔顺粒型GP于类型符号后标注顺粒粒度范围的上限值最大粒度和下限值最小粒度。此值应符合GB/T1480中筛孔名义尺寸值GP14001000表示粒度上限为1400P，下限为IOOOPM的多孔型顺粒GD12575表示粒度上限为125P，下限为75P的致密型顺粒致密颗粒型GD多孔块状型BP于类型符号后按序用符号“/、用途或形态代号、几何尺寸值表示。用途或形态代号用相应词的英文缩写表示，几何尺寸以毫米为单位或用L大、M中,S小符号表示BP/RECT15X10X4表示长宽高为15MMX10MMX4MM的长方形RECT多孔块状陶瓷BD邝6X4表示直径仔为6M，长为4MM的致密块状体BP/TFL表示多孔型大号喉管支架THROATFRAME致密块状型BD4技术要求41物理化学性能411化学组成4111钙、磷原子比CA/P原子比应为167士0024112相成分及结晶度X射线衍射谱应符合PDF粉末衍射卡NO9432，并无明显的其他磷酸钙和结晶物质峰，也无明显的非晶物质表现。轻基磷灰石含量大于954113红外吸收谱应显示经基OH吸收峰3570CM1,631CM磷酸根PO吸收峰570CM,600CM,961CM,1045CM,1090CM无碳酸根、拨基、氨基或其他杂质峰出现。4114微量杂质元素和重金属总量极限砷AS簇3MG/KG,福CD5MG/KG，汞HG成5MG/KG，铅PB簇30MG/KG，重金属总量以铅计蕊50MG/KG,对已确定的所有末以铅计的金属或氧化物，当它们的浓度大于或等于。1时，建议将其另页列出并附于包装中。412物理性能4121外观白色，无肉眼可见杂色物。块状型产品的表面应无缺损、无裂纹。4122尺寸A颗粒型制品超过粒度上限的颗粒重量不大于10A，小于粒度下限的颗粒重量不大于500,粒度分布或组成可由供需双方商定。B块状型制品尺寸大于LOMM的边或棱公差为士LMM，不大于LOMM的公差为士05MM,4123密度及容重、显气孔率YY0305一1998A致密型密度3OOG/CM，士0005G/CM,B多孔型容重280G/CM，显气孔率12写604124溶解性经基磷灰石陶瓷按1的重量比在370C的去离子水中浸泡24H，浸出液PH值介于6575之间。4125力学性能机械强度可由供需双方商定。42生物学性能421溶血试验溶血率镇50OE422细胞毒性试验细胞毒性01级。423短期全身毒性试验经口途径无毒性。424静脉注射急性全身毒性试验无毒性。425皮肤刺激试验无刺激。426AMES试验诱变试验阴性。427致敏试验无过敏反应。428骨内植入试验总毒性比率1。级1级。429皮下植人试验埋植12周，无反应或轻度反应。5试验方法51物理化学试验511化学组成5111钙磷原子比CA/P按GB/T18711测定磷含量，按GB18714侧定钙含量，并据此计算CA,P原子比。5112相成分及结晶度51121建立定标曲线511211经基磷灰石和序磷酸三钙混合样的HA定标曲线A将经基磷灰石HA和磷酸三钙TCP纯粉分别置于刚玉柑飒，放入箱式电炉中，以每分钟5C的升温速率加热至1050V，保温2H,随护冷却至室温后取出，用玛瑙乳钵研细。B用X射线衍射仪测定两种粉末的衍射谱CUKA，石墨单色器，扫描速度。20/S，扫描范围2010501，所得X射线衍射谱图应分别符合PDF粉末衍射文件NO9432HA和NO9169今TCP,不能有其他杂相峰和明显的非晶相显示。C准确称取上述烧制后的粉末，按HA百分含量分别为0,10,300O,50,700O,90和100配制一系列HA与今TCP的混合标样，分别置于玛瑙乳钵中小心研磨混匀。D按扫描速度020/MIN，扫描范围2030003250和以纯HA为准选择适当的功率和计数率，使HA的最强衍射峰3180接近记录纸的满度为测定条件，分别获取上述纯样和混合标样的X射线衍射YY0305一1998谱。测量各混合标样衍射谱中HA的最强峰3180和冬TCP的最强峰3100的峰高值1R和1TCP，以及纯HA衍射谱中最强峰3180和纯,9TCP衍射谱中最强峰3100的峰高值1H、和11Q9TCP，用回归法按式1计算各混合标样中HA的相对衍射强度P，一琉IRAIRAISTCP川式中，IRA1纯HAIBTCP_29TCP1MBTCPX,100图1以HA百分含量X对相对衍射强度P作HA/户TCP混合样的XP定标曲线。511212经基磷灰石和A磷酸三钙混合样的HA定标曲线A将经基磷灰石HA和磷酸三钙TCP纯粉分别置于刚玉堵涡放人箱式电炉中，以每分钟5C的升温速率加热至1250C，保温4H后从炉中取出冷却至室温，用玛瑙乳钵研细。B同511211B,测定两种粉末的衍射谱，谱图应分别符合PDF粉末衍射文件NO9432HA和NO9348ATCP,C同511211C，配制一系列HA与ATCP的混合标样。D方法同511211D,ATCP的最强衍射峰为3070,测量HA和TCP的最强峰的峰高值，计算HA与TCP混合标样中HA的相对衍射强度P，作出HA/ATCP混合样的XP定标曲线。5门122测定HA百分含量取6G样品及纯HA和纯TCP粉末置于箱式电炉中，样品中若只含有介TCP，按511211A加热方法制备试样若仅含有ATCP或同时含有奋TCP和，TCP，则按511212A加热方法制备试样。按51121A的方法测定样品的衍射谱，谱图中主相的衍射峰应符合PDF粉末衍射文件NO9432,除可含单一的RTCP或，TCP相外，不能有明显的其他杂相峰和非晶相存在。若谱图中同时有户TCP和ATCP衍射峰出现，则应将样品和纯样按511212A方法重新加热至1250处理使其只含ATCP后再测衍射谱。在确认样品中除主相外仅含单一TCP杂相后，将样品分为三个平行样，按51121ID方法测定其衍射谱，同时作相应的纯HA和纯TCP的衍射谱，并按式1用回归法计算三个样品的HA相对衍射强度P,PZ,P3，取其算术平均值，代人相应的XP定标曲线中得出HA的百分含最X。以HA含量不小于950O,X射线衍射谱中无其他杂相峰为合格。5113红外吸收光谱按JB/T001进行。5114杂质元素分析51141砷的测定YY0305一1998按中华人民共和国药典1995年版附录中砷盐检查法进行。51142锡的侧定按GB10724进行。51143汞的测定按GB9723进行。51144铅的测定按GB10724进行。51，飞45重金属元素总量按中华人民共和国药典1995年版附录中重金属检查法进行。512物理性能5121外观目测法，将试样放在培养皿中，在自然光下观测。5122尺寸51221颗粒型产品按GB/T1480进行。试验筛应满足GB6003要求。注样品量100G51222块状型产品用游标卡尺测定。游标卡尺精度002MM5123密度及容重按GB1966进行。5124溶解性按GB9724进行。52生物学性能参见附录A标准的附录。6检验规则61每批产品均应经生产单位技术监督部门进行质量检验，合格后方可验收入库。62产品必须成批提交检查。检查分逐批检查和周期检查。63逐批检查631逐批检查按GB2828规定进行。632抽样方案6321HA块状型产品采用一次抽样，抽样方案严格性按正常检查抽样方案进行，检查水平为工，缺陷分类、检查项目和AQL合格质童水平按表1规定。采取随机抽样方式抽取被检查的样本。产品的相成分和结晶度4112微量杂质元素和重金属总量极限4114用陪样进行侧试。陪样与同批产品用相同工艺同时制作。表1HA块状型产品逐批检查缺陷分类检查项目AQL严重缺陷412240轻缺陷4121856322陷分类、HA颗粒型产品采用一次抽样。抽样方案严格按正常检查抽样方案进行，检查水平为S11缺检查项目和AQL合格质量水平按表2的规定进行。采取随机抽样方式抽取被检查的样本。YY0305一1998表2HA颗粒型产品逐批检查缺陷分类严重缺陷轻缺陷检查项目41214122A,4123AQL6510产品的相成分和结晶度4112，微量杂质元素和重金属总量极限4114由该批产品中随机抽取一件样本进行检测。64周期检查641在下列情况下应进行周期检查A产品初次投产前B间隔一年以上再投产时C设计、工艺或生产设备有重大变化时D原料批号产地更换时。642对表1、表2所列项目，周期检查前先进行逐批检查，从逐批检查合格的批中抽取样本进行周期检查。检查按GB2829进行，采用一次抽样。6421HA块状型产品周期检查前先进行逐批检查，从3批合格产品中每批抽2个试样共6个试样组成样本，检查项目判定数组和RQL不合格质量水平按表3规定进行。块状型产品的相成分和结晶度4112,微量杂质元素和重金属总量极限4114用陪样进行测试，该3批产品每批测一个陪样，陪样与同批产品用相同工艺同时制作。表3HA块状型产品周期检查检查项目检查周期判定数组或合格标准RQL41264工规定情况。二6,EA二O,R131542641中A,C规定惰况符合42411,413641规定情况符合411和413规定6422对表2所列检查项目，进行颗粒型产品周期检查前应先进行逐批检查。从逐批检查合格的批中抽取样本进行周期检查。检查按GB2829进行。采用一次抽样方案，从连续3批产品中，每批随机抽取1件试样共3件组成样本，判定数组和RQL不合格质量水平按表4进行。表4HA颗粒型产品周期检查检查项目检查周期判定数组或合格标准RQL412641规定情况”二3,A,二0,R,130411641规定情况”3,A,0,B临床使用简要说明C注意事项及禁忌症D制品贮存保管注意事项E使用过程中可能出现的意外及应采取的措施。75运翰和贮存本品清洁、安全、轻质，适于空运，亦可陆运及船运。本品宜存于干操、清洁处。YY0305一1998附录A标准的附录生物学性能试验方法A1溶血试验按YY/T01271进行。A2细胞毒性试验分子过滩法按GB1174989中A2进行。A3短期全身毒性试验经口途径按YY/T0244进行。A4静脉注射急性全身毒性试验按YY/T01272进行。A5A51皮肤刺激试验范围本试验用于评价试验材料的组织刺激作用，这是一个急性毒性试验，是为检测试验材料是否存在有害浸提物质而设计的A52试样浸提液的制备A521090OX化钠NACI溶液浸提液的制备从抽样中称取材料或制品4G，若系块状材料，应碎裂成拟一2MM大小的颗粒。材料经自来水冲洗，超声波清洗两次，蒸馏水摇洗两次，每次约IMIN。置带塞试管内，加090O抓化钠NACI溶液20ML，于121条件下浸提1H，室温冷却，备用。浸提液应在2411内注射，若放置超过2411，应重新制备浸提液。A522阴性对照物与阳性对照物A5221阴性对照物0900氯化钠NACI溶液。A5222阳性对照物2甲醛溶液。A5223对照溶液的处理方法与浸提液相同。A5224浸提液在室温存放，应在2411内注射，超过2411，应重新制备浸提液A53试验动物A531使用健康白色家兔，体重2025KG，皮肤光滑，无皮肤病或损伤，使用前未作过任何试验。每一试验材料至少用2只动物。A54试验步骤A541于试验前2411,剪去动物脊柱两侧背毛，暴露足够的面积，避免机械刺激或损伤。A542试验时，用75YM精消毒皮肤，在每只动物脊柱一侧作皮内注射10点，每点注射材料浸提液02MI，间隔20MM另一侧注射。9氯化钠NACL或2甲醛溶液，共5个点，每点。2MLEA543注射后24H,48H和72H观察注射局部皮肤和周围组织的反应。按表A1所示，对皮肤红肿和水肿表现进行记分分级评价。YY0305一1998表A1皮肤反应和记分红斑记分一，记分无红斑0一0轻度红斑11明显红斑2一2中等到严重红斑33严重红斑紫色到轻度焦痴形成445结果判断51在观察期内，试验与阴性对照的组织反应类型相似，则认为该材料浸提液对皮肤无刺激性。52若有一只动物出现中等或严重的组织反应，另一只动物无反应，则应再用3只动物作重复试，若重复试验结果与阴性对照无明显差异，则认为无刺激性。6结果评价试验结果符合A55要求，则认为该材料符合425规定。ASASAS验ASA6AMES试验按GB1174989中A3进行。试样为材料浸提液。A7致敏试验按GB1174989中A4进行。试样为材料浸提液。A8骨植入试验参照ASTMF9811986进行。A81范围本试验适用于外科植入，无吸收的生物材料的组织反应，适用于评价在人体骨骼内停留超过30天，且不被吸收的材料。A82植人试样的制备A821将受试材料制备成02MMX6MM圆柱体，表面光洁，同时制备02MMX6MM阴性对照试样。A822试样与对照样品经自来水冲洗，超声波清洗两次，每次约LMIN，在121C30MIN高压蒸汽灭菌。A823植人样品的清洁、包装、消毒方式应与产品临床应用一致。A83试验动物选用体重2“25KG大白兔。A84植人期间以相同的外科手术将所有的植人样品，分别植人每只动物，以便使植人期间的组织反应相一致。每一时间至少4只大白兔。A85植人步骤A851采用灭菌操作技术，暴露动物殷骨外侧骨皮质，用符合要求的设备和技术，以20003OOOR/MIN的速度，在股骨外侧骨皮质上钻三个孔卯MM，分别用手指或器械将植人样品压人洞内，每条股骨植人试样2个，对照样1个，然后缝合封闭创口。A86植人物的取出和动物处死A861于植人后1,2,4,5,12,26和52周，动脉放血处死动物，每次4只YY0305一1998A862观察植人物及其周围组织，记录肉眼所见的改变。A863将植人物及其周围的骨组织一起取下来，在切取的组织样品中，至少要包含5MM厚的植人物周围组织。A87组织学样品制备A871自每一植人部位制备组织块。A872将组织块置20甲醛溶液中固定，制备成组织病理切片，切组织片时，应由一端到另一端同时记录植人样品周围组织的肉眼观察所见。A873如果需要特殊染色，应另外制备组织块或切片。A88组织病理观察A881观察试样周围组织的病理反应，并与对照样品周围的组织反应相比较。观察旅痕厚度，炎性细胞或其他种类的细胞以及在试验条件下确实由材料引起的组织反应。A882将细胞成分和组织坏死的程度划分为03级。A8821在高倍镜下观察，按炎性细胞的数量和种类划分为。,3级，共5级。表A2炎性细胞数量划分炎性细胞数量，个级别一炎性细胞数量，级别00一62521505一26以上36151一A8822在高倍镜下观察，将组织坏死程度划分为03级，共5级。表A3胡织坏死程育划朴程度级另。一程度级别无坏死一一中等坏死2很轻微坏死严重坏死3轻微坏死一A8823采用04级给出植入物样品的总毒性比率。表A4植人物样品总毒性比率划分比率级别一比，级别无毒性0一等毒性3很轻微毒性1严重毒性4轻徽毒性2A8824A883比较试样和对照样品的级别，评价试验材料的总毒性分级1为可接受的。按表A5规定，观察并记录细胞成分和坏死程度，进行评价。YY0305一1998表A5推荐的评价格式和等级动物数植人时间周数样品描述交叉反应组织病理切片数级别0051奋23坏死退变炎症细胞漫润多形核白细胞琳巴细胞嗜中性细胞浆细胞巨咙细胞纤维变性巨细胞外物碎屑脂肪浸润涉及区域的相应尺寸，MM组织病理毒性比率A9皮下植入试验A91范围本试验用于评价长期接触皮下组织的材料的体内毒性。A92试验动物选用年龄在80100天的豚鼠20只，或体重1802008的大白鼠20只。若用豚鼠，应在饮水中补充维生素CO8G/L,A93试样制备按照制造厂商的使用说明书制备材料。将HA陶瓷和医用纯铁分别制备成拟AMM，长5MM的圆柱体，表面光滑，两端圆钝。经超声波清洗后，用蒸馏水洗两次。高压蒸汽灭菌，备用。A94植人步骤在每一试验动物背部，剃毛，暴露足够的面积，将剃毛区划分为4个象限，碘酒酒精常规消毒皮肤。以外科无菌操作技术，在每个象限的皮肤上作一切口，长约LOMM，钝性分离达皮下组织。将试样2个对照样2个，分别放人皮下组织内，关闭切口，缝合皮肤。于植人后48H，粗略观察切口和植人区域的组织反应