第七章抗肿瘤药.ppt

1、Chapter 13 Antineoplastic Agents,Malignant tumor is a serious threat to human health and the frequently-occurring diseases, the human death caused by malignant tumors is the second place among the death of all disease.,therapy：,Surgical operation Radiation therapy Chemical treatment,Antineoplastic a

2、gents aim at anti-malignant tumor, also known as anti-cancer drugs.,Classification by mechanism,1. Drugs acting on DNA directly 2.Drugs interfere with synthesis of DNA 3. Anti-mitotic drugs,Drugs acting on DNA directly,1.Biological alkylating agents 2.Platinum metal complexes 3.Bleomycin category 4.

3、Drugs acting on DNA topoisomerases,13.1 Bioalkylating Agengts,Bioalkylating agents are cytotoxic drugs. in vivo it is able to form a positive charged carbon-ion or other active electrophilic groups, and then the electrophilic ion can occur covalently conjugated with electron rich group (such as amin

4、o, sulfhydryl, hydroxyl, carboxyl, phosphate, etc.) of the cells of biological macromolecules (DNA, RNA, enzymes), lead to the loss of function or breaking of DNA molecule at last result in the death of tumor. However, bioalkylating drugs also inhibit the normal cells with the property of rapid prol

5、iferation such as bone marrow cells, intestinal epithelial cells at the same time when they inhibited proliferation of tumor cells.so the bioalkylating agents have more serious side effects, such as nausea, vomiting, bone marrow suppression and hair loss. Clinical usually carry on combined use with

6、other drugs.,Notrogen mustards： Eethylene imines Nitrosoureas Multi-halogen alcohols and sulfonic acid esters,General formula of nitrogen mustards,Fraction of alkylation is anti-tumor function group, existing as bis-chloro-ethylamine Fraction of carrier：可以改善药代动力学性质，选用不同载体，可提高选择性和抗肿瘤活性，依据载体化学结构，可分为脂肪

7、氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥,Mechlorethamine hydrochloride,N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐,N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylamine hydrochloride,Treatment mainly for lymphosarcoma and Hodgkins disease,During the First World War, nitrogen mustard was used as a toxic gas, shortly after it was found the prope

8、rty of inhibiting bone marrow and lymphoid tissue of the victims. In 1942, Gilman from Yale University firstly used nitrogen mustard for the treatment of lymphoid neoplasms.,Different R：脂肪氮芥、芳香氮芥,Alkylation process,脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，烷基化历程是双分子亲核取代反应，活泼的乙撑亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用，属强烷化剂。,It is usually used as

9、 injection drug of aqueous solution, with pH value maintained at 3.0 5.0.,Stability：,1.Nitromin Reduces the electronic cloud on nitrogen, reduces the possibility of formation of ethylene imine so also reduces the toxicity, but also reduces the anti-tumor activity.,Chlormethine hydrochloride presente

10、d strong destruction to tumor cells, but with poor selectivity, large toxicity. Only Effective for lymphoma. So structural modification is necessary:,N,C,H,3,C,l,C,l,O,2. Aromatic nitrogen mustards: The introduction of aromatic ring led to reduction of alkalescence by reason of conjugation, so mecha

11、nism was changed, no formation of cyclic ethylene imine ion but the formation of carbon cation intermediate.,Cyclophosphamide,P-N，N-双-（b-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。 为氮芥类的烷化剂，抗瘤谱广 For the type of alkylating agent nitrogen mustard, a broad spectrum anti-tumor。,环磷酰胺的性质,为白色结晶或结晶性粉末（失去结晶水即液化） 可溶于水，水溶

12、液不稳定，易水解，遇热更易分解。 为前体药物，在体内活化的部位在肝脏而不在肿瘤组织，经非酶促反应的b-消除反应生成丙烯醛（膀胱毒性）、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂。,本品抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌等治疗。,是氮芥类的优秀代表。,合成路线,以二乙醇胺作为原料，用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，制得氮芥磷酰二氯，再与3-氨基丙醇缩合。,异环磷酰胺,为氮芥类的烷化剂，也是前药。代谢产生单氯乙基环磷酰胺产生神经毒性。毒性还有骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾脏毒性、尿道出血。须与尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）合用减少毒性。,美法仑 基,为氮芥类的烷化剂

13、，结构包括氮芥和L-苯丙氨酸部分，氮芥部分在碱性水溶液中易水解，含有氨基酸结构，会发生茚三酮显色反应，且有氨基酸两性性质。,氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌(Tepa)用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,（二） 乙撑亚胺类,甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran）化学名为1,4-丁二醇

14、二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴卫矛醇(Dibromodulcilol)等。,三） 甲磺酸酯类及多元醇类,四） 亚硝基脲类 亚硝基脲类具有 -氯乙基亚硝基脲结构,N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀（Carmustine,BC

15、NU），洛莫司汀(Lomostine，CCNU, 环己亚硝脲)，司莫司汀(Semustine，me-CCNU,甲环亚硝脲)，尼莫司汀(Nimustine)等。,卡莫司汀,1，3-双（-氯乙基0-1-亚硝基脲，又名卡氮芥 结构特征：-氯乙基亚硝基脲，具有较强的亲脂性，,易通过血脑屏障，适用于治疗脑瘤、及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等。,合成路线,顺铂 Cisplatin,(Z)-二氨二氯铂,1969年，美国密执安州立大学教授Rosenberg 首先发现顺铂具有抗癌活性1971年，顺铂首次应用于临床。,发现：,一个错误的联系，导致错误的思想，一系列错误的实验，得到惊人的正确的发现。,二、金属铂

16、配合物,临床化疗最有效的药物之一。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80。,稳定性,加热到170 即转化为反式，失去活性。 水溶液不稳定，能逐渐水解，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物。 低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可完全转化为顺铂。 -故针剂要用氯化钠溶液配制。,作用机制,进入细胞后，水解为阳离子的水合物，再解离形成羟基络合物。羟基络合物与水合物较活泼，在体内与DNA 的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱了DNA正常的双

17、螺旋结构，使肿瘤细胞DNA停止复制。,临床应用：,缺点：,水溶性差，仅能注射给药 伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 长期使用产生耐药性,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病等。是公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,铂配合物研究方向：寻找高效、低毒的药物,卡铂（Carboplatin),20世纪80年代开发的第二代铂族抗癌药物。,卡铂的特点： 化学稳定性好， 除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。 作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药。,寻找比母体化合物（顺铂和卡铂）疗效更好，毒

18、性更低，有较好的口服吸收活性，抗癌谱广，与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。,奥沙利铂，1996年上市的第三代铂类抗肿瘤药物。第一个显现对结肠癌有效的铂类药物。,新一代铂类抗肿瘤药研究的目的：,三、博来霉素 放线菌产生 直接作用与肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂,多个氨基酸N孤对电子对体内铜铁锌等形成1：1金属配合物 配合物进一步进化为过渡态的活性物，DNA断裂 二噻唑部分嵌入DNA与特定部位结合，使DNA裂解,四.作用于DNA拓扑异构酶的药物,喜树碱类药物,作用于DNA拓扑异构酶（ Topo），同类药物还有羟基喜树碱、伊立替康和拓扑替康。对消化道肿瘤疗效好。,（一）作用于ToPo 的药物,喜

19、树碱是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的第一个内酯生物碱，羟基喜树碱是喜树碱的羟基衍生物，由五个环稠和而成，A、B环是喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环是一个-羟基内酯环。共有两个氮原子：一个是内酰胺的氮原子，一个是喹啉的氮原子，碱性较弱，与酸不能形成稳定的盐。,是DNA拓扑异构酶抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。,（二）作用于PoTo的药物 对DNA有两种作用方式,嵌入型,非嵌入型,只切断DNA双链，不嵌入,1、嵌入型 1）放线菌D （更生霉素）抗生素类,5个氨基酸，多肽酯

20、环,母核吩噁嗪，嵌入到DNA的鸟嘌呤间,阿霉素（多柔比星）,为蒽醌类抗肿瘤的抗生素，广谱抗肿瘤药，为橘红色针状结晶，水溶液稳定，碱性不稳定，易分解。主要副作用是骨髓抑制和心脏毒性。作用机制：嵌入DNA分子中,米托蒽醌,为蒽醌类抗肿瘤的抗生素，是细胞周期非特异性药物，临床用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病等。作用机制：嵌入DNA分子中，抑制DNA和RNA合成,2.非嵌入型肿瘤药,作用于ToPo酶，酯切断DNA双链，不嵌入,毒性低，治疗指数高,第三节 干扰DNA合成的药物,概论 1.特点 干扰DNA合成要是作用于细胞周期（主要是S期） 肿瘤细胞合成中所需原料：嘧啶、嘌呤、叶酸等 抑制肿瘤细胞合成代谢

21、途径，可导致肿瘤细胞死亡 又称抗代谢类 2.细胞合成所需的碱基原料 嘧啶（C、U、T） 嘌呤（A、G),3.抗代谢物的设计原理 代谢拮抗原理,1）将正常代谢物结构做细微的改变（生物电子等排体）， 得到代谢拮抗物,2）代替正常代谢物渗入生物大分子，形成非功能的伪生物 大分子，导致细胞死亡，称之死合成,常用的有嘧啶,嘌呤,和叶酸拮抗物,氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶，5-FU,5-氟-2,4（1H, 3H）-嘧啶二酮,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排概念，氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之CF键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解，故氟原子不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用。,能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。,设计思想,本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。,临床应用：,合成路线：,巯嘌呤,6-嘌呤硫醇水合物,以SH代替次黄嘌呤中的OH，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。,用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎也有效。,磺巯嘌呤钠（溶癌呤）增加了药物的水溶性。遇酸性和巯