内科学：支气管哮喘（哮喘）

1、支气管哮喘（哮喘）bronchial asthma,一、定义,支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。,这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,二. 流 行 病 学,全球约有1.6亿患者，各国患病率1% 13% 不等，我国患病率14。 儿童发病率高于成人，城市高于农村，发 达国家高于发展中国家，40%的患者有家 族史。 全球性

2、哮喘防治建议（Global Initiative for Asthma,GINA)已成为目前防治哮喘的指南,Prevalence of asthma symptoms (%),prevalence of asthma symptoms(%),UK New Zealand Australia Republic of Ireland Canada Peru Costa Rica Brazil USA Paraguay Uruguay Panama Kuwait South Africa Malta Finland Lebanon Kenya Germany France Japan Thailan

3、d Sweden Hong Kong Philippines Belgium Austria Iran Argentina Estonia Nigeria Spain Chile Singapore Malaysia Portugal Uzbekistan Oman Italy Pakistan Latvia Poland Algeria South Korea Morocco Mexico Ethiopia India Taiwan Russia China Greece Georgia Romania Albania Indoesia,0 510 15 20 25 30 35 40,Chi

4、na,世界儿童哮喘发病率,三. 病 因,多基因遗传,哮喘发病,吸入性 感染 食物 药物 气候 运动 其他,环境因素 激发因素,目前认为哮喘发病与以下因素相互作用有关:,四. 发病机制,免疫-炎症机制（变态反应） 神经机制 气道反应性增高,（一）免疫-炎症机制,抗原递 呈细胞,抗原,T淋巴 细胞,IL-4 IL-5 IL-10 IL-12 IL-13,B淋巴 细胞,抗原,抗原,抗原,抗原,各种炎性介质,平滑肌收缩 粘液分泌亢进 血管通透性增高 炎症细胞浸润活化,1. 体液免疫-炎症机制,：,双相型哮喘反应（DAR）兼有以上两型的特点,根据抗原吸入后哮喘发生的时间可将哮喘反应分3类:,哮喘的本质不

5、是单纯的支气管平滑肌痉挛收缩，而是气道慢性炎症。 尽管哮喘的类型很多、表现多样，但都有共同的病理学特征，即气道壁有多种炎细胞（特别是T淋巴细胞、嗜酸细胞和肥大细胞）聚集和浸润，这些炎细胞相互作用，可分泌出50多种炎症介质和20多种细胞因子，从而构成一个非常庞大复杂的网络体系，最终导致气道反应性增高和哮喘发作。,2. 细胞免疫-炎症机制,参与细胞(10余种) -肥大细胞 -巨噬细胞 -嗜酸细胞 -T淋巴细胞 -上皮细胞 -血小板 -中性粒细胞 -嗜碱细胞,炎症介质(50多种) 快速释放性介质 -组胺 继发释放性介质 -白三烯(LTs) -前列腺素(PG) -血小板活化因子(PAF) -血栓素（T

6、X） -激肽、缓激肽 -游离氨基,内皮素1（ET-1） 基质金属蛋白酶（MMP） 转化生长因子-（TGF-） 细胞间粘附分子（AMs） 这些物质在介导气道重塑和白细胞粘附、迁移过程具有重要作用。,此外，气道上皮和血管内皮还可产生以下物质：,哮喘的实质是慢性炎症 哮喘的气道慢性炎症是多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果，它们之间关系非常复杂，还需要进一步研究。,(二) 神经机制神经-受体失衡学说,受体 收缩型 舒张型 肾上腺素能 a 2 胆碱能 M1M3 M2 NANC P物质 VIP（血管活性肠肽） 神经激肽 NO,正常时两种受体处于动态平衡中，一旦平衡打破，即可引起支气管

7、痉挛。,神经,素非胆碱能）,（非肾上腺,AHR 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生发展的另一个重要因素。,（三）气道高反应性（AHR）,气道炎症是致气道高反应性的重要机制之一。 但AHR常有家族倾向，受遗传因素的影响。 AHR是哮喘患者共有的病理生理特征。一般 来说哮喘患者都有AHR，但出现AHR并不一 定都是哮喘。 长期吸烟、接触臭氧、病毒感染及COPD等 也可出现AHR，要注意鉴别。,环境因素,遗传易感个体,炎症细胞、细胞因子 炎症介质相互作用,神经受体失衡 气道上皮、平滑肌异常,气道炎症,气道高反应性,激发因素,症状性哮喘,大体：肺气肿，小气道痰栓。 镜下： 早

8、期：粘膜充血水肿，纤毛上皮脱落，基底膜裸露，杯 细胞增生，平滑肌痉挛，炎细胞浸润，管腔分泌物增 多，可有粘液痰栓形成。 晚期：长期反复发作，管壁纤维组织增生，平滑肌肥 厚，致气道重塑，甚至并发肺气肿和肺心病。,五. 病 理,Barnes PJ,粘液腺增生,水肿,平滑肌肥大及收缩,中性粒细胞嗜酸性细胞浸润,基底膜增后,粘液栓,上皮脱落,六. 临床表现-1,六. 临床表现-2,发作性 反复性 可逆性 多样性 季节性 家族性 时间性(常在夜间或清晨发作或加剧)。 伴发性(常与其他过敏性疾病同时存在如敏性鼻炎、湿疹等)。,临床特点,六. 临床表现-3,七. 实验室和其他检查,（一）痰液检查 （二）动脉

9、血气分析 （三）胸部X线检查 （四）呼吸功能检查：哮喘发作时呼气 流速的全部指标均显著下降 （五）特异性变应原的检测,血清IgE抗体测定 皮肤变应原测试 吸入变应原测试,呼吸功能检查,（一）测定通气功能 FEV1、 FEV1 /FVC、MMER、PEF均减低。 （二）测定气道的反应性（ FEV170% ） 气道激发试验：在指定激发剂量范围内，FEV1 下降20%为阳性。 运动试验：运动后FEV1下降15%为阳性。 （三）测定气流受限的可逆性 支气管舒张试验：用药后FEV1增加15%，绝对 值增加 200ml为阳性。 峰流速昼夜变异率：PEFR 20%为阳性。,诊断标准： (1) 喘息等症状的反

10、复发作性 (2) 发作时哮鸣音的弥漫性 (3) 症状的可逆性 (4) 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 (5) 临床表现不典型者(如无明显喘息或体征) 应至少具备以下一项试验阳性: 支气管激发试验或运动试验阳性; 支气管舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积(FEV1) 增加15 % 以上,且FEV1 增加绝对值 200 ml ; 最大呼气流量(PEF) 日内变异率或昼夜波动率20%。 符合14 条或4、5 条者,可以诊断为支气管哮喘。,八. 诊断,（二）分期及病情严重程度分级,急性发作期 症状突然发作或加剧，根据病情严重程度分为轻、中、重、危重。 非急性发作期 没有急性发作的表现，但在相

11、当长的时间内，有不同程度的喘息、胸闷、咳嗽等症状。 根据哮喘控制水平分为：控制、部分控制和 未控制3个等级。,急性发作期病情严重程度分级,气短 体位 讲话方式 精神状态 出汗 呼吸频率 辅助呼吸肌 哮鸣音 脉率(次/分） 奇脉 吸药后PEF值 PaO2(FiO221%) PaCO2 SaO2 pH,步行、上楼时 可平卧 连续成句 可有焦虑/尚平静 无 轻度增加 常无 散在，呼吸末期 70% 正常 95%,稍事活动 喜坐位 常有中断 时有 有 增加 可有 响亮、弥漫 100-120 可有 50-70 60-80mmHg 40mmHg 90-95%,休息时 端坐呼吸 单字 常有 大汗淋漓 常30

12、常有 响亮、弥漫 120 常有 45 90 降低,不能讲话 嗜睡意识模糊 胸腹矛盾运动 减弱、消失 变慢或不规则 无（呼吸肌疲 劳）,临床指标 轻度 中度 重度 危重,哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项）,哮喘临床控制的定义： 无（或2次/周）白天症状 无日常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,非急性发作期哮喘控制水平的分级,九. 鉴别诊断,1.左心衰引起的哮喘样呼吸困难：有心脏病史，夜间阵发性呼吸困难，咳粉红色泡沫痰，两肺湿罗音，心界向左扩大，奔马律等。 2. COPD：多为老年人，咳、痰、喘常年存在，

13、时轻时重。查体：肺气肿体征，常有湿罗音。 3.上气道阻塞：支气管肺癌、结核、异物继发感染时可出现哮喘样症状，但多为吸气性呼吸困难，进行性加重常有痰中带血。X线、痰细胞学、纤支镜检查可确诊。 4.变态反应性肺浸润：有过敏原(如寄生虫、花粉等)接触史。呼吸道症状较轻、常伴有发热； X线检查肺部有多发性、此起彼伏、密度较淡的阴影，可自行消退。,十. 并 发 症,气胸 纵隔气肿 肺不张 慢性阻塞性肺病 肺心病,支气管哮喘是一种对病人、家庭和社会都是严重负担的慢性疾病，目前尚无特效疗法，现有药物只能控制症状，减少或避免复发，不能根治哮喘。部分患者（多为儿童）病程持续一定时间后可以自愈。,十一. 治 疗,

14、哮喘治疗的目标是： 1.控制症状，防止病情恶化和复发； 2.促进肺功能恢复正常或接近正常； 3.避免药物不良反应； 4.防止不可逆性气流受限； 5.降低病死率。,十一. 治 疗,（一）脱离变应原 缓解用药（平喘药） （二）治疗哮喘的药物 控制发作（抗炎药） （三）急性发作期的治疗 （四）非急性发作期治疗（哮喘的长期治疗） （五）免疫疗法,治疗措施,（一）脱离变应原,对于过敏性支气管哮喘患者脱离变应原（过敏原）是最有效的防治方法!,（二）药物治疗：常用药物及分类,全球哮喘防治创议(GINA 1998年10月),分类： 短效类：特布他林博利康尼（喘康速） 剂型：片/ MDI/ 雾化溶液 沙丁胺醇喘

15、乐宁(舒喘灵) 剂型：片/ MDI 长效类： 福莫特罗都保（OX都保）/MDI 沙美特罗MDI/ 碟剂 班布特罗-片（邦备）/ 口服液,缓解用药（平喘药）之一-2受体激动剂,2受体激动剂作用机制： 通过兴奋支气管平滑肌的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加，游离Ca+浓度降低而起平喘作用，是目前控制哮喘急性发作的首选药。,正确掌握MDI、都保、碟剂的使用方法； 长期应用可引起2受体功能下调； 用量要适当，不可过量 注意药物副作用。,使用2受体激动剂注意事项：,作用机制： 抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内cAMP浓度 有腺苷受体拮抗作用，阻止组胺和白三烯释放 刺激肾上腺分泌儿茶酚胺

16、，增强呼吸肌的收缩 提高膈肌张力，防止膈肌疲劳 增强纤毛粘液系统清除功能 小剂量茶碱可抑制多种炎细胞活化，有抗炎作用,缓解用药（平喘药）之二茶碱类,茶碱的使用方法： 口服剂量： 610mg/kg/d，主张用缓释片或控释片 静脉用量： 负荷量：46mgkg； 维持量：0.60.8mg/kg/h； 最大量：1.0g/ d,治疗窗窄，有效血浓度：615gml 胃肠道症状：恶心、呕吐 心血管症状：心动过速、心律失常、血压下降 中枢兴奋、失眠 严重者抽搐、猝死,使用茶碱的注意事项：,抗胆碱药可阻断节后迷走神经通路，降低其兴奋性而起舒张支气管作用。 起效慢，维持时间长，与2受体激动剂联用具有协同和互补作用

17、，适用于有吸烟史的老年哮喘患者及合并COPD患者。 副作用少，口苦或口干感。妊娠、前列腺肥大及青光眼患者慎用。 常用溴化异丙托品气雾剂（爱全乐），剂量为4080g/次，每日34次。,缓解用药（平喘药）之三抗胆碱药,控制发作药（抗炎药）糖皮质激素,由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，糖皮质激素是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物。,作用机理： 1.抑制炎症细胞的聚集和活化； 2.抑制炎症介质和细胞因子的合成与释放； 3.降低微血管通透性； 4.提高平滑肌细胞2受体的反应性。,吸入：必可酮（培氯米松，BDP）-MDI（气雾剂) 普米克（布地奈得，BUD） -MDI -都保(干粉剂) -雾化溶液(令舒)

18、 -雷诺考特鼻喷雾剂 辅舒酮（氟替卡松，FP） -MDI -碟剂（干粉剂） 口服： 甲强龙片：24mg32mg/d，维持量8mg/d 强的松片：30mg40mg/d，维持量10mg/d 静脉： 甲强龙：80mg160mg/d 氢化可的松：200mg400mg/d 地塞米松：10mg20mg/d,常用糖皮质激素分类：,早期用药； 长期用药：吸入激素，一周后阻断炎症的发展 联合用药：目前主张用吸入型糖皮质激素和长效2 受体激动剂联用，以协同抗炎和平喘，从 而减少激素用量，适用于中、重度哮喘的 长期治疗。 阶梯式疗法：每个阶梯持续 23个月； 正确掌握使用方法，如MDI、都保、碟剂等； 漱口：吸入药

19、物后要用清水漱口，以免引起声音嘶哑、 咽部不适和念珠菌感染。,吸入激素用药原则与注意事项：,白三烯是哮喘发病过程中最重要的炎症介质。,控制发作药（抗炎药）白三烯调节剂,5-脂氧化酶抑制剂：减少白三烯合成 白三烯受体拮抗剂：抑制白三烯受体活性 目前在我国上市的白三烯受体拮抗剂： *扎鲁司特（安可来， 20mg，bid） *孟鲁司特（顺尔宁，10mg，qd） 既有抗炎作用又有平喘作用，尤其适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘的患者。,控制发作药（抗炎药）色甘酸钠和尼多酸钠,属非激素类抗炎药物，可稳定细胞膜，抑制IgE介导的炎性细胞释放炎症介质和细胞因子。 对预防变应原、运动和冷空气等诱发的气道痉挛

20、有一定效果，适用于轻度持续哮喘的长期治疗。 据报道本品对儿童过敏性哮喘具有特别保护作用，在发作间歇期或发作季节前两周用药可预防哮喘发作。,控制发作药（抗炎药）抗组胺药,第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、特非那丁等，具有明显抗变态反应的作用，但平喘作用相对较弱，主要用于轻、中度哮喘发作。 特别适用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。其主要不良反应是嗜睡。 阿司咪唑和特非那丁可引起严重心血管不良反应，应谨慎使用。,（三）急性发作期的治疗-1,治疗目标,尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 防止并发症 防止哮喘进一步恶化 或再次发作,治疗原则,根据病情 严重程度 分级治疗

21、,1.轻度 吸入糖皮质激素 200500ugBDP/日； 有症状时吸入短效2受体激动剂； 效果不佳可加用口服2受体激动剂控释片 或小量茶碱控释片 (200mg/d) ； 或加用抗胆碱药，如异丙托嗅胺气雾剂吸入。,（三）急性发作期的治疗-2,2.中度 吸入糖皮质激素5001000ugBDP/日； 规则吸人2受体激动剂或联合抗胆碱药吸人或口服长效2受体激动剂； 亦可加用口服LT拮抗剂； 若不能缓解，可持续雾化吸入2受体激动剂 (或联合用抗胆碱药吸入)，或口服糖皮质激素 (6Omg/d)； 必要时可用氨茶碱静脉注射。,（三）急性发作期的治疗-3,（三）急性发作期的治疗-4,3.重度和危重度 吸氧；

22、解痉平喘：持续吸入2受体激动剂，同时联合应用抗胆碱药、氨茶碱及白三烯调节剂； 合理应用糖皮质激素：大量、短期； 充分补液：以稀释痰液，防止粘液栓形成 ； 防治呼吸道感染：合理应用抗生素； 防治并发症：消化道出血，酸碱失衡，电解质紊乱等 如病情恶化可行无创或有创机械通气。,（四）哮喘非急性发作期治疗 哮喘长期治疗方案,经急性期治疗哮喘症状得到控制，但其慢性炎症病理生理改变仍存在，因此，必须制定哮喘的长期治疗方案。 据哮喘的病情程度制定合适的长期治疗方案。 治疗强调个体化、联合应用，以最小的剂量、最简单的联合、最少的不良反应达到最佳效果 一般采取阶梯式治疗，每36个月对病情进行一次评估，再根据病情

23、调整治疗方案，或升级或降级治疗。,哮喘非急性发作期治疗方案,注：ICS=吸入型糖皮质激素；白三烯调节剂=白三烯拮抗剂或合成抑制剂,治疗时间及治疗方案的调整,如果未能达到哮喘控制，则应升级治疗直 至达到控制 如果已经达到哮喘控制，必须对控制水平 进行长期监测 如果已经至少3个月维持控制，考虑将治 疗步骤降级 最终确定达到维持控制的最低步骤个药物 最低治疗剂量,对大多数控制药物来说，最大的治疗利益 可能要 在34个月后才能显现。 哮喘病情容易反复，当有失去控制的提示 出现，应及时调整治疗方案，以重新达到 控制。 大多数患者可以达到并维持哮喘控制，但 一部分难治性哮喘患者可能无法达成同样 水平的控制

24、。,治疗时间及治疗方案的调整,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,降低,增加,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,控制,部分控制,未控制,哮喘恶化,控制水平,维持并找到最低的治疗步骤,考虑升级治疗达到控制,升级直到控制,对恶化的治疗,治疗需采取的步骤,降低,增加,治疗步骤,GINA,哮喘教育 环境控制,五步治疗方案,缓释茶碱,低剂量ICS 加白三烯调节剂,抗IgE治疗,白三烯调节剂,中/高剂量ICS,白三烯调节剂 （受体拮抗剂或 合成抑制剂）,口服糖皮

25、质激素 (最小剂量),中/高剂量ICS 加长效2-激动剂,低剂量ICS 加长效2激动剂,低剂量 吸入性糖皮质 激素(ICS),加用一种 或多种,加用一种 或多种,选择一种,选择一种,可 选择 控制 药物,按需使用速效2-激动剂,按需使用 速效2-激动剂,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,低剂量ICS 加缓释茶碱,（五）免疫疗法,特异性免疫疗法（脱敏疗法） 用特异性变应原(如螨虫、花粉、动物毛霄等)制成不

26、同浓度的疫苗，由低剂量到高剂量反复皮下注射，使患者逐渐产生免疫耐受而脱敏 非特异性免疫疗法 通过注射卡介苗、转移因子等生物制品来调节机体免疫功能、抑制变态反应，防止哮喘发作。,十二. 哮喘的教育与管理-1,1. 相信通过长期、适当、充分的治疗，完全可以有效地控制哮喘发作； 2.了解哮喘的激发因素，结合个人具体情况，找出各自的激发因素以及避免诱因的方法； 3.简单了解哮喘的本质和发病机制； 4.熟悉哮喘发作先兆的表现及相应的处理办法； 5.学会在家中自行监测病情变化，并进行评定，重点掌握峰流速仪的使用方法，有条件的应记哮喘日记。,6. 学会哮喘发作时简单的紧急自救方法 7. 了解常用平喘药物的作

27、用、用量、用法、不良反应； 8. 掌握正确的吸入技术(如MDI或spacer的用法) 9. 知道什么情况下应去医院就诊； 10.与医生建立伙伴关系，共同制定长期 治疗方案。,十二. 哮喘的教育与管理-2,十三. 预 后,哮喘的预后因人而异，与患者的年龄、体质、病情严重程度及治疗是否及时得当等因素有关 如治疗及时得当，95%的患者是可以缓解的。重症哮喘患者，如处理不当可并发呼吸衰竭而危及生命。 长期反复发作的慢性哮喘，可发展为肺气肿和肺心病，预后不良。 儿童哮喘约2030%在青春期可自然消失。,哮喘最有效的治疗方式吸入治疗,吸入治疗可以使药物直接作用于呼吸道和肺部，其疗效直接而全身性副作用低，因

28、此被国内外指南推荐为哮喘治疗最有效的给药方式,为什么要用吸入疗法？,哮喘的主要发病部位是小支气管 末梢支气管的最小直径只有6微米,哮喘药物给药途径,血循环,血循环,肺,肺,口服 注射,吸入,吸入疗法的优点,作用直接迅速 局部药物浓度高，疗效好 所用药物剂量小 避免或减少全身用药可能产生的副作用,吸入疗法的现状,吸入疗法是目前预防和治疗哮喘最有效的给药方法 普及率 5%,普通医生，基层医生尚未普及 病人使用错误率 6070 病人依从性低,吸入装置种类,pMDI 压力定量气雾剂 pMDI+Spacer气雾剂储雾罐 DPI 干粉剂 Turbuhaler都保 Accuhaler / Diskus准纳器

29、 Diskhaler碟剂 Nebulizer 雾化器,定量气雾剂,pMDI吸入技术,摇 开 呼,摒 吐 漱,吸揿,如何使用pMDI,气雾剂的四步吸入法(一),1.移开喷口的盖，如图所示拿着气雾剂，并用力摇匀。,气雾剂的四步吸入法(二),2.轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出，然后立即.,气雾剂的四步吸入法(三),3. 将喷口放在口内，并 合上嘴唇含着喷口。在开始通过口部深深地，缓慢地吸气后，马上按下药罐将药物释出，并继续深吸气。,气雾剂的四步吸入法(四),4. 屏息10秒，或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，然后才缓慢呼气。 若需要多吸一剂，应等待至少一分钟后再重做第二、三、四步骤。 用后，将盖套回喷口上。,气雾剂贮雾罐,储雾罐,气雾剂带面罩的贮雾罐,DPI 干粉剂,都保装置,都保的正确使用方法,旋松保护瓶盖并拔出,握住瓶身，垂直竖立，将底座朝某一方向充分选择后再转回，当听到“咔嗒”一声时，表明一次剂量的药粉已经装好,呼气，不可对着吸嘴呼气,都保的正确使用方法,将吸嘴置于齿间，用双唇包住吸嘴,用力深吸气,将都保从嘴边拿开，然后呼气,