部分化疗制剂的临床应用.ppt

1、部分化疗制剂的临床应用主讲：顾爱新,一、甲氨蝶呤 二、长春新碱 三、阿糖胞苷 四、柔红霉素 五、替尼泊苷,六、依托泊苷 七、左旋门冬酰胺酶 八、环磷酰胺 九、亚叶酸钙 十、昂丹司琼,甲氨蝶呤甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。,1.甲氨蝶呤的药理作用,四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。(此外，本品也有对胸

2、腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。),2.甲氨蝶呤的药代动力学,用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约4090%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2（分布半衰期）为1小时；T1/2（消除半衰期）为二室型：初期为23小时；终末期为810小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔

3、积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。,3.甲氨蝶呤的功能与主治,（1）全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血并乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。 （2）动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。 （3）大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血并乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。,4.甲氨蝶呤的剂量与用法,（1）治疗白血病 通常成人口服2.5mg10mg/日，总量约50mg150mg。儿童1.5mg5mg/日。 （2）

4、治疗绒毛膜上皮癌等 10mg20mg/日，肌注或口服，亦可作静滴，连用510日，疗程量为80mg100mg。 （3）治疗头颈部癌或妇科癌 10mg20mg/次，动脉插管给药，每日或隔日1次，710次为1疗程。 （4）治疗一般实体瘤 肝、肾功能正常者，30mg50mg/次，静注，510日1次，510次为1疗程；也可每次0.4mg/kg，静注，每周2次。 （5）解救疗法 先静注长春新碱1mg2mg/次，半小时后，用甲氨蝶呤1g5g/m，静滴6小时。46小时后开始肌注甲酰四氢叶酸钙，6mg12mg(15mg)/次，以后每6小时肌注1次，用到72小时。依情况可每月用药1次。,5.其与其他药物的相互作用

5、,1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性； 2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； 3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用； 4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； 5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； 6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； 7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用

6、可增加其毒副作用； 8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，46小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。,6.甲氨蝶呤的副作用,（1）胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。 （2）骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。 （3）大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转

7、移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。 （4）肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。 （5）还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。 （6）妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。,长春新碱（VCR） 长春新碱(Vincristine, Oncovin,VCR)是夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱，因抗肿瘤作用良好，目前其制剂作为临床抗肿瘤药物。,1.长春新碱的药理作用,抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中

8、期。 还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广。,2.长春新碱的药代动力学,静注长春新碱后迅速分布于各组织，神经细胞内浓度较高，很少透过血脑屏障，脑脊液浓度是血浆浓度的1/301/20。蛋白结合率75%。在成人，T1/2小于5分钟，T1/2为50155分钟，末梢消除相T1/2长达85小时。在肝内代谢，在胆汁中浓度最高，主要随胆汁排出，粪便排泄70%，尿中排泄5%16%。长春新碱能选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。,3.长春新碱的功能与主治,（1）急性白血病，尤

9、其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。 （2）恶性淋巴瘤。 （3）生殖细胞肿瘤。 （4）小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。 （5）乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。,4.长春新碱的剂量与用法,注射剂：1mg。静注，一次1.4mg/，每周一次，总量2030mg为一疗程。,5.长春新碱与其他药物的相互作用,（1）吡咯系列抗真菌剂（伊曲康唑），增加肌肉神经系统的副作用。如发现有副作用，应进行减量、暂停或停药等适当处理。伊曲康唑有阻碍肝细胞色素P-4503A的作用，长春新碱通过肝细胞染色素P-4503A代谢，合用可使长春新碱代谢受抑制。 （2）与

10、苯妥英钠合用，降低苯妥英钠吸收，或使代谢亢进。 （3）与含铂的抗亚、恶性肿瘤剂合用，可能增强第8对脑神经障碍。 （4）与L-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。为将毒性控制到最小，可将硫酸长春新碱在L-天冬酰胺酶给药前12-24小时以前使用。,6.长春新碱的副作用,（1）剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。

11、 （2）骨髓抑制和消化道反应较轻。 （3）有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。 （4） 可见脱发，偶见血压的改变。,阿糖胞苷（Ara-c）胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，抑制体内DNA生物合成。被用做抗肿瘤，尤其是治疗白血病的药物。,1.阿糖胞苷的药理作用,本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。 阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。 本品为细胞周期特异性

12、药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。,2.阿糖胞苷的药代动力学（注射用）,静脉注射后能广泛分布于体液、组织及细胞内，静脉滴注后约有中等量的药物可透过血脑屏障，其浓度约为血浆中浓度的40。本品在肝、肾等组织内代谢，在血及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在脑脊液内，由于脱氨酶含量较低，故其脱氨作用较缓慢。静脉给药时，T1/2为1015分钟。T1/222.5小时；鞘内给药时，T1/2可延至11小时。在24小时内约10以阿糖胞苷，70% 90以尿嘧啶阿糖胞苷为主的无活性物质形式从肾脏排泄。,3.阿糖胞苷的功能与主治,主要用于急性

13、白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。,4.阿糖胞苷的剂量用法,（1）成人常用量 诱导缓解：静脉注射或滴注一次按体重2mg/kg(或1-3mg/kg)，一日一次，连用10-14日，如无明显不良反应，剂量可增大至一次按体重4-6mg/kg。 维持：完全缓解后改用维持治疗量，一次按体重1mg/kg，一日1-2次，皮下注射，连用7-10日。 （2）中剂量阿糖胞苷：中剂量是指阿糖胞苷的剂量为一次按体表面积0.5-1.0g/m2的方案，一般

14、需静滴1-3小时，一日2次，以2-6日为一疗程；大剂量阿糖胞苷的剂量为按体表面积1-3g/m2的方案，静滴及疗程同中剂量方案。 （3）小剂量阿糖胞苷：剂量为一次按体表面积10mg/m2，皮下注射，一日2次，以14-21日为一疗程，如不缓解而患者情况容许，可于2-3周重复一疗程，本方案主要用于治疗原始细胞增多或骨髓增生异常综合症患者，亦可治疗低增生性急性白血病、老年性急性淋巴细胞白血病等。 （4）鞘内注射：阿糖胞苷为鞘内注射防治脑膜白血病的第二线药物，剂量为一次25-75mg，联用地塞米松5mg，用2ml0.9%氯化钠注射液溶解，鞘内注射，每周1-2次，至脑脊液正常。如为预防性则每4-8周一次。

15、,5.阿糖胞苷与其他药物的相互作用,（1）四氢尿苷可抑制脱氧酶，延长阿糖胞苷血浆半衰期，提高血中浓度，起增效作用。 （2）本品可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。 （3）本品不应与5-Fu并用。,6.阿糖胞苷的副作用,（1）造血系统：主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血； （2）白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病； （3）较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能异常、发热反应及血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合症多出现于用药后6-12小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现

16、。,柔红霉素本品为第一代蒽环类抗肿瘤抗生素。其作用机制酷似阿霉素。作为一种周期非特异性化疗药，柔红霉素的抗瘤谱远较阿霉素为窄，对实体瘤疗效大不如阿霉素和表阿霉素。,1.柔红霉素的药理作用,该品抑制细菌的蛋白合成，它与50S核糖体亚单位可逆性的结合，最可能的机制是抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的位移过程，妨碍肽链增长。 该品不与哺乳动牧的80S核糖体结合，这可能是其毒性较小的部分原因。 竞争实验提示，该品的结合部位虽与氯霉素及林可酰胺类重合，但非完全相同。这些抗生素中的一种与核糖体结合即可抑制其他抗生素的反应。,2.柔红霉素的药代动力学,口服吸收率为18%45%，口服250mg后23小时血药

17、峰浓度为0.30.7g/ml，静脉给药可获较高的血药浓度。血浆蛋白结合率为73%，表观分布容积约为0.72L/kg。体内分布较广，胆汁中浓度可为血清浓度的30倍，但难以通过正常的血脑屏障。大部分在体内代谢，有10%15%原形药物由尿排泄，t1/2为1.2小时（正常人），无尿者为6小时。该品有效基团是红霉素游离碱基，但其易被胃酸破坏，故红霉素片加有肠溶衣（另外方法是制成衍生物），在小肠中崩解吸收。,3.柔红霉素的功能与主治,主要应用于链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、白喉及带菌者、淋病、李司忒菌病、肺炎链球菌下呼吸道感染（以上适用于不耐青霉素的病人）。对于军团菌肺炎和支原体肺炎。该品可作为首选药应用

18、。尚可应用于流感杆菌引起的上呼吸道感染、金黄色葡萄球菌皮肤及软组织感染、梅毒、肠道阿米巴病等。临床用于敏感菌所致各种感染，如扁桃体炎、肺炎、猩红热、丹毒和眼耳鼻喉感染等。该品首选于风湿热的预防，也是治疗军团菌、红癣、痤疮、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的肺炎或结膜炎、衣原体所致的非特异性尿道炎、回归热等的有效药物。对百日咳、白喉、梅毒、破伤风、淋病、性病性淋巴肉芽肿、肠炎等亦有疗效。亦可用于炭疽、气性坏疽、放线菌病、Q热、鹦鹉热等症。该品不宜单独用于严重葡萄球菌感染。,4.柔红霉素的用法、剂量,口服：成人1日12g，分34次服用，整片吞服；小儿，每日3050mg/kg，分34次服用。

19、静滴1日12g，分34次滴注；小儿每日3050mg/kg，分34次滴注。用时，将乳糖酸红霉素溶于10ml灭菌注射用水中，再添加到输液500ml中，缓慢滴入（最后稀释浓度一般为0.1%）。不能直接用含盐输液溶解。局部涂于眼睑内3次/日。,5.柔红霉素与其他药物的相互作用,（1）对心脏或肝脏有毒性约药物不能与柔红霉素同用。 （2）该品可能与阿霉素有交叉耐药性，但与阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺和亚硝脲类药物无交叉耐药性。 （3）用药期间及停用该品后36个月内禁用病毒疫苗接种。,6.使用柔红霉素的不良反应,（1）最常见的不良反应是胃肠道刺激症状，如上腹部不适、腹部疼痛、恶心呕吐及腹泻等，口服或剂量较大

20、时多见。与食物同服可减轻。 （2）偶可引起过敏反应，如皮疹、药物热、嗜酸细胞增多等，罕有间质肾炎或过敏性休克等，过敏者禁用。 （3）该品偶可引起较严重的胆汁郁积性肝炎综合征，依托红霉素最常引起肝毒性反应。多在用药10d后出现，表现为恶心、呕吐、右上腹痛，继以黄疸、发热和提示胆汁郁积性肝炎的肝功能改变，此综合征可能为一过敏反应，停药后可恢复。,替尼泊苷一种半合成的鬼臼脂毒，可阻止S后期或G期细胞，但机理不清楚。可能是通过鬼臼噻吩甘与拓扑异构酶结合，主要用于何杰金和非何杰金淋巴瘤有明显效应。对儿童淋巴细胞性白血病也有作用。,1.替尼泊苷的药理作用,本品为表鬼臼毒的半合成衍生物，是一周期特异性细胞毒

21、药物。主要作用于细胞周期S期和G2期，使细胞不能进行有丝分裂。其作用机制主要与抑制拓扑异构酶从而导致DNA单链或双链断裂有关。,2.替尼泊苷的药代动力学,静脉输注后，血药浓度衰减呈三相，主要在肝内代谢，成人t1/2平均约21.2h。在一定剂量范围内，替尼泊甙药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1相清除，分布相半衰期约1小时。在体内与蛋白的结合率高。替尼泊甙能通过血脑屏障，在脑脊液的浓度低于血药浓度。药物的肾脏清除率仅占总清除率的10%。替尼泊甙清除半衰期约为620小时。,3.替尼泊苷的功能主治,本品适用治疗恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、中枢神经系统恶性肿瘤如神

22、经母细胞瘤、胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤、膀胱癌等。,4.替尼泊苷的用法剂量,单药治疗每次60mg/m，加生理盐水500ml，静滴30分钟以上，每日1次，连用5日。3周重复。联合用药常用量为每日60mg加生理盐水500ml静滴，一般连用3日。老年及骨髓功能欠佳、多次化疗患者酌情减量。,5.替尼泊苷与其他药物的相互作用,（1）苯巴比妥和苯妥英可以增加替尼泊苷的清除，合并用药时可能应增加替尼泊苷的剂量。 （2）甲苯磺丁脲、水杨酸钠和磺胺甲噻二唑降低替尼泊苷与蛋白结合率，导致游离药物增加，增加药物作用和毒性反应。,6.替尼泊苷的副作用,（1）胃肠道反应：恶心呕吐是最常见的消化道不良反应，但通常是轻度和

23、中度的。 （2）偶见肾功能不全、高血压、头痛、肌无力、意识模糊、荨麻疹。口腔炎，头痛和精神障碍罕见。 （3）本品输液时外漏可导致组织坏死和/或血栓性静脉炎。,依托泊苷（VP-16）依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶，形成药物-酶- DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转 ，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，可能 提高抗肿瘤活性。,1.依托泊苷的药理作用,足叶乙甙是鬼臼脂（Podophyllin）中分离出的木脂体类有效成份。VP-16是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑

24、异构酶，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶（DNA topoisomerase），致使受损的DNA不能修复。拓朴异构酶插入DNA中，产生一般细胞功能所需的断裂反应；VP-16似乎可通过稳定脱氧核糖核酸断裂复合物，引起DNA和拓扑异构酶的双线断裂。该品在体内激活某些内切酶，或通过其代谢物作用于DNA，其非糖苷同系物4-去甲基表鬼臼毒素则可抑制微管制组装。,2.依托泊苷的药代动力学,静脉滴注VP-16，其t1/2为1.40.4小时，t1/2为5.71.8小时，74%90%的药物与血解剖学蛋白结合，脑脊液中药物浓试仅为血中的2%10%。该品软胶囊口服吸收后，血中

25、浓度在给药后12小时达最高值。主要分布在胆汁、腹水、尿、胸水和肺组织中。VP-16主要经尿排出，72小时内排出45%，其中15%为代谢产物，仅有1.5%16%从粪便排泄。,3.依托泊苷的功能主治,（1）主要对小细胞肺癌，有效率达40%增至85%，完全缓解率为14%34%。对小细胞肺癌，口服疗效较静脉注射为好。 （2）对急性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、恶性葡萄胎等也有效。,4.依托泊苷的用法及剂量,静脉滴注：每日60100%mg/m，加生理盐水500ml，静脉滴注，连用35日。常用每50100mg，静脉滴注，连用5日，3周重复。 口服：软胶囊剂，每

26、次50mg，每3次，连用5日。2128日为1周期，至少治疗2周期。,5.依托泊苷与其他药物的作用,(1)与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡莫司汀有协同作用。 (2)与其他抗肿瘤药物合用，可能加重骨髓抑制的不良反应。 (3)与环孢素合用，当环孢素的血药浓度大于2000ng/ml时，可增加本药的分布容积并降低其清除率，从而使本药毒性增加。 (4)与valspodar合用时，valspodar可导致本药清除率明显降低(40%60%)，合用时应减少本药用量的66%。 (5)与他莫昔芬合用，可增加本药的毒性，但原因不明。 (6)本药血浆蛋白结合率高，故凡可与血浆蛋白结合的药物都可影响本药的排泄。 (7)使用本药时

27、，将增加活疫苗所致感染的危险。故禁止同时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)。处于缓解期的白血病患者，化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。,6.依托泊苷的副作用,(1)骨髓抑制：主要是白细胞减少，是最常见的剂量限制原因，血小板下降少见。 (2)胃肠道反应：恶心、呕吐、口腔炎、腹泻，一般较轻。 (3)低血压：静脉内推注可出现低血压，故应静脉点滴给药，至少0.5h。 (4)皮肤反应：脱发较常见，偶见皮炎、瘙痒。 (5)其他：头痛、发热、心悸、心电图异常、静脉炎等，也有神经系统毒性。罕见的有肝毒性、末梢神经感觉异常，也有视神经炎、放射触发性皮炎等报道。尚报道有后遗异味、发热、色素沉着、吞咽困难、一过性皮

28、质盲等不良反应。 此外，本药对人体具有潜在的致癌作用。,左旋门冬酰胺酶（L-ASP）肿瘤细胞不能自己合成对生长必要的氨基酸门冬酰胺，必须依赖宿主供给。本品能使门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而起到抑制生长的作用。临床用于治疗急性淋巴性白血病，以及恶性淋巴病。,1.左旋门冬酰胺酶的药理作用,注射L-ASP后，细胞外液中门冬酰胺很快水解为门冬氨酸和氨，致门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞DNA及蛋白质合成，肿瘤细胞内含有大量门冬酰胺合成酶，能自身合成门冬酰胺，受L-ASP影响较小。故本品是一种对肿瘤细胞有选择作用的抗肿瘤药物，但它仅作用于需外源性门冬酰胺作为生长因素的肿瘤。,2.左旋门冬酰胺酶的药

29、代动力学,本品肌肉注射仅能达到静脉注射血浓度的1/101/2，口服给药血中测不出酶活性。静脉注射后肝肾组织中含量最高，淋巴管液中能测出脑脊液中浓度低于当时血中浓度的1%，静脉注射后824小时本品酶活力消失1/2，半衰期为830小时，经尿排出，尿液中有少量存在，310日后尿中几乎测不出，体内无蓄积。,3.左旋门冬酰胺酶的临床应用,（1）对急性淋巴累胞白血病（ALL）疗效较好，缓解率在50%左右，缓解期为19个月；对急性粒细胞白血细胞白血病、急性粒单核细胞白血病等有一定疗效。对复治的病例虽有效，但单用时缓解期短，易产生耐药性，故多与长春新碱（VCR）、泼尼松 （Pred）、阿糖胞苷（Ara-C）等

30、合用以提高缓解率，延长生存期。（2）对恶性淋巴瘤疗效不甚明显，对实体瘤大多无效。（3）可用于治疗皮肌炎。,4.左旋门冬酰胺酶的用法及剂量,（1）一般用量每次20200IU/kg,或每次10015000IU/m,每周12次，以5001000IU/kg为佳；或每周1次，每次7.5x103IU/kg,34周为1周期。若为了诱导急性淋巴细胞白血病缓解，可用200IU/kg，用28日，或用1000IU/kg,连用10日，以免发生过敏反应。（2）肌肉注射：用12ml生理盐水稀释7x104国际单位。（3）静脉注射：以生理盐水2040ml稀释。（4）静脉滴注：以5%葡萄糖液或生理盐水500ml稀释，35小时滴

31、注完，不超过8小时。,5.左旋门冬酰胺酶与其他药品的相互作用,（1）泼尼松、促皮质激素或长春新碱与本药同用时，会增强本药的致高血糖作用，并可能增加本药引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性。 （2）本药与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、抗CD33单克隆抗体或放射疗法合用时，疗效可提高，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。 （3）本药与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤910天前应用或在给甲氨蝶呤后和24h内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道血液系统的不良反应。

32、（4）本药与活疫苗合用时，可增加疫苗感染的危险性，故在接受本药治疗的3个月内不宜接受活疫苗接种。,6.左旋门冬酰胺酶的副作用,严重副作用：（1）休克：有时出现休克症状，故出现意识混浊、痉挛、血压下降、寒战、发热、呕吐等症状时，应速停药并适切处置。（2）严重凝固异常：有时出现脑出血、脑梗塞、肺出血等严重凝固异常（纤维蛋白原减少、凝血酶原减少、纤维蛋白原减少、AT-III减少、蛋白C减少等），故频繁进行检查等注意观察，若出现异常应暂停或停药等适切处置。（3）急性胰腺炎：有时出现严重急性胰腺炎，故注意观察，若出现腹痛、呕吐、淀粉酶等胰酶上升症状，应停药并适切处置。（4）高氨血症：有时出现伴有意识障碍

33、的高氨血症，故定期进行检查等注意观察，若出现异常应暂停或停药等适切处置。（5）昏迷等：有时出现昏迷、意识障碍、定向障碍等症状，故注意观察，若出现异常应暂停或停药等适切处置。（6）脑器质性障碍：有引起广泛脑器质性障碍而死亡的病例。 其他副作用：（1）过敏症：有时出现皮疹等过敏症状。（2）血液：有时出现血小板减少、贫血等。（3）肝脏：有时出现肝损害、脂肪肝等。（4）肾脏：有时出现蛋白尿、利尿不全、高氮血症、浮肿等症状。（5）消化道：有时出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等症状。（6）精神神经系统：出现乏力感、头痛，有时出现嗜睡、焦虑等症状。（7）其他：有时出现发热、血管痛、糖耐量异常、高脂血症等。,环

34、磷酰胺（CTX） 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫抑制剂。可用于治疗各种自身免疫性疾病，即能抑制细胞增殖，非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。,1.环磷酰胺的药理作用,本品为目前临床应用最广的氮齐类烷化剂，对多种实验性肿瘤已长到相当大的体积时，用本药仍有明显的抑制作用。抗瘤谱广，毒性比氮芥低，化疗指数比其它烷化剂高。试验证明，环磷酰胺在体外无活性，药物活性必须依赖肝细胞微粒体酶系统中的细胞色素P450氧化形成4-羟基环磷酰胺或醛磷酰胺平衡，开环后再变成烷化作用很强的氯乙基磷酰胺（或称磷酰胺氮芥)而起毒化作用，同时还生成对泌尿道有刺激作用的丙烯醛。

35、本品的活性物质能与DNA发生交叉联结等共价结合，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA的功能，使肿瘤细胞死亡。它属于细胞周期非特异性药物，能杀灭各期细胞，但主要杀灭G2细胞。,2.环磷酰胺的药代动力学,本品口服易吸收，约1小时后血浆浓度达到高峰，进入体内后广泛分布于全身各组织，肿瘤组织药物浓度比相应正常组织为高，脏器中以肝脏浓度较高，并在肝中活化。血浆t1/2约4-6.5小时，在48小时内可由肾脏排出50%-70%（68%为代谢物，32%为原形)。环磷酰胺能少量透过血脑屏障。,3.环磷酰胺的功能与主治,环磷酰胺是广泛应用的抗癌药物之一，治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经

36、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤文瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等都有明显疗效。 目前环磷酰胺多与其他抗癌药级成联合化疗用于临床治疗。 本药也作为免疫抑制剂治疗非肿瘤疾患。,4.环磷酰胺的用法和剂量,（1）静脉注射 常用剂量400-600mg/（m次)或10-15mg/（kg次)，溶于生理盐水20ml，可间歇给药如每周1次，总量8g左右为一疗程。 （2）口服 1-2.5mg/（kgd)，成人通常50mg每天3次，总量10-15g。连续服用，需视治疗反应及白细胞水平（应保持在3.5109/L以上)调整用药。肌内往射及动脉内注射应用较少。,5.环磷酰胺与其他药品的相互作用,（1）磷酰

37、胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此，与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时，应调整抗痛风药物的剂量。 （2）此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。 （3）环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。 （4）大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。,6.环磷酰胺的副作用,（1）骨髓抑制 是环磷酰胺的剂量限制性毒性，可引起白细胞下降，但较易恢复，血小板下降常不明显。 （2）出血性膀胱炎 本品的代谢产物特别在大剂量注射时，可引起膀胱刺激症状如尿频、尿急、尿痛、镜下血尿或肉眼血尿、尿少、蛋白尿等

38、。 （3）肝功能损害 可有肝功能损害，一般较轻，停药可恢复。 （4）胃肠反应 食欲减退、恶心或呕吐多不严重，停药后2-3天可消失。 （5）其他 脱发、免疫抑制，偶有大剂量环磷酰胺引起水中毒，呋塞米可预防和治疗水中毒。骨髓移植预处理应用大剂量环磷酰胺可出现心脏毒性反应。,亚叶酸钙（CF/LV）亚叶酸钙(简称CF或LV)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤过量时的解毒剂。此外尚可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少。亚叶酸钙为抗贫血药，也是抗肿瘤的辅助用药。具有对抗时酸拮抗剂(如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等药）毒性的作用，并能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼

39、细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。,1.亚叶酸钙的药理作用,亚叶酸钙为叶酸的活性形式，在体内不需叶酸还原酶的作用而直接显效。由于不会被二氢叶酸还原酶抑制剂所阻滞，临床上可用于抗叶酸药物，如甲氨蝶呤（MTX)治疗后的解救。本品与氟尿嘧啶（5-Fu)联合疗法的药理作用机制：5-Fu在体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷并取代脱氧尿苷酸与胸苷酸合成酶及甲基四氢叶酸形成三联复合物，这一复合物较正常代谢状态下脱氧尿苷酸与胸苷酸合成酶及甲基四氢叶酸的三联复合物更稳定，不易解离，使胸苷酸合成酶失活，不能生成脱氧胸苷酸，从而抑制DNA生成，抑制癌细胞增殖。外源给予足量本品，经体内转变为甲基四氢叶酸，可进一

40、步增加上述氟尿嘧啶脱氧核苷三氧复合物的形成，增强5-Fu的作用。,2.亚叶酸钙的药代动力学,本品肌注后，血清峰值需0.710.09小时，血清还原叶酸为3.5小时，药物作用持续36小时。经肝和肠粘膜作用后本品代谢为5-甲基四氢叶酸，80-90%经肾排出，少量随粪便排泄。,3.亚叶酸钙的临床应用,主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。 本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。 当口服叶酸疗效不佳时，也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。 近年应用亚叶酸钙作为结肠、直肠癌的辅助治疗，与氟

41、尿嘧啶联合应用，可延长存活期。,4.亚叶酸钙的用法和剂量,规定的剂量和给药时间均应严格遵守，不得随意改变。补加剂量或停药必须经负责医师同意。 （1）肌内注射作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采用剂量按体表面积为915mg/m2,每68小时一次，持续2日，直至甲氨蝶呤血清浓度在5108mol/L以下。 （2）作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次剂量肌注915mg，视中毒情况而定。 （3）用于贫血，每日肌注1mg。静脉注射作为结肠-直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用,5.亚叶酸钙与其他药品的作用,（1）本品较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫癎作用。

42、（2）接受大剂量甲氨蝶呤而用本品“解救”者应进行各种实验室监察。本品不宜与甲氨蝶呤同时用，以免影响后者抗叶酸作用，一次大剂量甲氨蝶呤后2448小时再启用本品，剂量应要求血药浓度等于或大于甲氨蝶呤浓度。 （3）本品可同时与乙胺嘧啶或甲氧苄啶应用以预防后者引起的继发性巨幼细胞性贫血。 （4）.本品不宜用于治疗维生素B12缺乏所引起的巨幼细胞性贫血，否则无助于神经系统损害的恢复。,6.亚叶酸钙的副作用,偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。,昂司丹琼国产枢丹（Zudan）属强效5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，其化学结构、止吐作用机制与进口的枢复宁（Ondansetron）相同。,1.昂司丹琼的药理作用,本品是强效、高选择性的5-羟色胺3（5-HT3)受体拮抗剂，有强镇吐作用。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放