生物化学：第九章 脂类代谢

1、脂类代谢,第九章,脂肪（甘油三酯，TG）,脂类,类脂,甘油磷酯（PL）,神经鞘磷脂,甘油糖酯,鞘糖酯,磷脂,糖脂,类固醇,脂肪和类脂广泛存在于生物体，是维持生命活动所必需的物质,一、脂肪酸(Fatty Acid),脂肪酸：是构成脂类的基本单位。 通式： R-COOH 饱和脂肪酸 软脂酸 （16个C) 硬脂酸 （18个C) 不饱和脂肪酸：磷脂和胆固醇酯的重要组成部分, 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸称必需脂肪酸,二、脂肪（甘油三酯）,三、磷 脂,分子中含有磷酸基的类脂。 广泛分布于动植物体内，生物膜的重要组成部分。 主要分布在脑，骨髓和神经组织以及心，肝，肾等器官中。蛋黄和植物种子中也含有丰富的磷脂

2、。 既有亲水基团，又有疏水基团。,分子中含有糖的类脂 鞘糖脂 glycosphingolipid 甘油糖脂glyceroglycolipid 作用： 细胞膜结构成分，脑、神经髓鞘成分，构成血型物质，膜抗原,四、糖 脂,糖脂,（一）固醇的结构,1天然固醇的通式,固醇是环戊烷多氢菲的衍生物,五、类固醇（sterol）：也称甾醇,胆固醇（cholesterol）,1、分布：脑和神经组织,2、结构：,Cholesterol,第一节、脂类的分布及生理功能,第二节、脂类的消化和吸收,条件 乳化剂（胆汁酸盐）的乳化作用； 酶的催化作用 部 位 ：消化主要在小肠上段,产 物,食物中的脂类,微团,甘油一酯,脂肪

3、酸,1.脂类消化过程,胆汁酸盐,胰脂肪酶,甘油三酯,类脂的消化： 胆固醇酯 胆固醇+脂肪酸 甘油磷脂 溶血磷脂+脂肪酸,胆固醇酯酶,磷脂酶A2,Ca2+,2、脂类的吸收： 部位：十二指肠下部和空肠上部,门静脉,食物中的纤维素，果胶，琼脂等能与胆汁酸盐结合成复合物，影响胆汁酸盐对脂类的乳化作用，减少胆固醇的吸收。所以，冠心病患者多吃蔬菜，豆类对降低胆固醇的吸收有好处。,第 二 节 甘油三酯的中间代谢,一、 甘油三酯的分解代谢,（一）脂肪动员fat Mobilization 1、概念：,2、关键酶key enzyme：激素敏感性脂酶（HSL）,促脂解激素:能激活HSL，促进脂肪动员的激素，如胰高血

4、糖素、去甲肾上腺素、肾上腺素、生长素等。 对抗脂解激素因子:抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素、雌二醇等。,（二）甘油的氧化,肝、肾和肠粘膜细胞组织中含有丰富的甘油激酶，而骨骼肌和脂肪细胞中此酶活性很低，所以它们不能利用甘油。,脂肪酸释放入血后，由清蛋白转运。除了脑组织以外，大多数组织都可以氧化脂肪酸，其中肝脏、心脏、和骨骼肌的脂肪酸代谢最活跃，脂肪酸代谢途径很多，主要是-氧化,R1CH2CH2CH2CH2 CH2COOH,（三） 脂肪酸的氧化,1. 脂肪酸的-氧化,（1）脂肪酸活化成脂酰CoA（消耗两个高能磷酸键）,脂肪酸首先在线粒体外或胞浆中被活化形成脂酰CoA，然后进入线粒体，经过氧化生成

5、乙酰CoA,在线粒体外生成的脂酰CoA需进入线粒体基质才能被氧化分解，此过程必须要由肉碱（肉毒碱, carnitine）为载体,（2）脂酰CoA转运入线粒体,借助于两种肉碱酰基转移酶同工酶（酶和酶）转运反应才能将胞液中产生的脂酰CoA转运进入线粒体。 其中，肉碱酰基转移酶(carnitine acyl transferase )是脂肪酸-氧化的关键酶。,脂酰CoA进入线粒体的过程,-氧化过程由四个连续的酶促反应组成： 脱氢 加水 再脱氢 硫解,(3) 脂酰CoA降解成乙酰CoA,-氧化循环的反应过程,（, -烯脂酰CoA）,- 羟脂酰CoA, -氧化循环过程在线粒体基质内进行； -氧化循环由脂

6、肪酸氧化酶系催化，反应不可逆； 需要FAD，NAD+，CoA为辅助因子； 每循环一次，生成一分子FADH2，一分子NADH，一分子乙酰CoA和一分子减少两个碳原子的脂酰CoA。,脂肪酸-氧化循环的特点,生成的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化分解并释放出大量能量，并生成ATP。一分子软脂酸彻底氧化净得106分子ATP,(4) 彻底氧化：,1分子FADH2可生成1.5分子ATP，1分子NADH可生成2.5分子ATP，故一次-氧化循环可生成4分子ATP。 1分子乙酰CoA经彻底氧化分解可生成10分子ATP。,3、脂肪酸氧化分解时的能量释放,以16C的软脂酸为例来计算，则生成ATP的数目为：,7次-氧

7、化分解产生47=28分子ATP；,8分子乙酰CoA可得108=80分子ATP；,共可得108分子ATP，减去活化时消耗的两分子ATP，故软脂酸彻底氧化分解可净生成106分子ATP。,脂肪酸在肝中氧化分解所生成的乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)和丙酮(acetone)三种中间代谢产物，统称为酮体(ketone bodies)，是脂肪酸分解的正常代谢物。,（四）酮体的代谢,酮体主要在肝细胞线粒体中生成。 酮体生成的原料为乙酰CoA。,1.酮体的合成,(1) 两分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下，缩合生成一分子乙酰乙酰CoA，并放出一分子C

8、oA。,酮体生成的反应过程,(2) 乙酰乙酰CoA再与1分子乙酰CoA缩合，生成HMG-CoA，并放出一分子CoA 。HMG-CoA合成酶是酮体生成的关键酶。,关键酶,(3) HMG-CoA裂解生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA,(4)乙酰乙酸在-羟丁酸脱氢酶的催化下，加氢还原为-羟丁酸,(5) 乙酰乙酸自发脱羧或由酶催化脱羧生成丙酮,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸 脱氢酶,HMGCoA 合成酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,酮体的生成,-羟- -甲基戊二酸单酰CoA合成酶,(1) -羟丁酸在-羟丁酸脱氢酶的催化下脱氢，生成乙酰乙酸。,2.酮体的利用

9、,(2) 乙酰乙酸在-酮酯酰CoA转移酶或乙酰乙酸硫激酶的催化下转变为乙酰乙酰CoA,(3) 乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下，裂解为两分子乙酰CoA,(4) 生成的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化分解。,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,(1) 在正常情况下，酮体是脂肪酸分解的正常产物，是乙酰CoA的转运形式； (2) 在饥饿或疾病情况下，酮体可为脑、心等重要器官提供必要的能源;,3酮体生成及利用的生理意义,饥饿，糖尿病，高脂低糖膳食的时候，酮体生成增加

10、，超过肝外组织利用的能力时，导致血中酮体含量增高，叫做酮血症 尿中也可出现大量的酮体，叫做酮尿症 乙酰乙酸和-羟丁酸都是较强的有机酸，易使血液的PH值下降导致酸中毒，叫做酮症酸中毒，是临床上常见的代谢性酸中毒,二 、甘油三酯的合成代谢,脂肪酸的合成 甘油的合成 二者分别转变为3-磷酸甘油和脂酰CoA后的连接起来,（一）合成场所： 甘油三酯主要在体内合成，即使从食物摄取的甘油三酯也要经过再加工。脂肪组织和肝脏是合成甘油三酯的主要场所，小肠粘膜也可以利用甘油一酯合成甘油三酯。 （二） 合成原料： 脂肪酸：用乙酰CoA合成 甘油：来自食物或者糖代谢,1、脂肪酸的合成 合成部位：肝，肺，脑，乳腺，脂肪

11、组织,肝脏是人体合成脂肪酸最活跃的部位，脂肪组织是储存脂肪的场所，主要通过摄取小肠吸收的食物脂肪酸和肝脏合成的脂肪酸,合成原料：乙酰CoA和NADPH,来源 线粒体内的丙酮酸氧化脱羧（糖代谢） 脂肪酸的-氧化（脂代谢） 氨基酸的氧化（蛋白质代谢） 转运 柠檬酸苹果酸穿梭 柠檬酸-丙酮酸穿梭:将线粒体内的乙酰o转移到胞液,(1) 乙酰CoA（碳源）的来源及转运,线 粒 体 膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,(2)乙酰CoA活化： 乙酰CoA羧化酶：脂酸合成的关键酶,CH3COSCoA,COOH CH2 COSCoA,乙酰CoA羧化酶,生物

12、素,Mn2+,ATP,CO2,ADP,Pi,脂肪酸合成时碳链的缩合延长过程是一循环反应过程。每经过一次循环反应，延长两个碳原子,合成反应由脂肪酸合成酶系催化。 脂肪酸合成酶系是一种由1分子酰基载体蛋白（acyl carrier protein, ACP）和6种酶单体所构成的多酶复合体。,(3)软脂酸的合成,酰基载体蛋白（ACP） 乙酰CoA-ACP酰基转移酶 丙二酸单酰CoA-ACP转移酶 -酮脂酰-ACP合酶 -酮脂酰-ACP还原酶 -羟脂酰-ACP脱水酶 烯脂酰-ACP还原酶,ACP,SH,脂肪酸合成酶系,酰基载体蛋白(ACP)，其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇， 是脂酰基载体。,过程：由脱

13、羧缩合、加氢、脱水、再加氢反应构成的重复加成过程。,乙酰基转移反应,CH3-CSACP（乙酰ACP),=,O,ACP-SH,酮脂酰-ACP合酶,丙二酸单酰基转移反应,CoA-SH,ACP-SH,乙酰CoA-ACP酰基转移酶,(4)反应过程,脱羧缩合反应,CH3-CS-合酶+,=,O,-酮脂酰-ACP合酶,+合酶-SH+CO2,加氢反应,+NADPH+ + H +,-酮脂酰-ACP还原酶,+NADP+,-羟丁酰-ACP,脱水反应,=,-,C,-,-羟脂酰ACP脱水酶,+ H2O,（-烯丁酰-ACP）,再加氢反应,-,-,=,-,3 2,+NADPH+H+,烯脂酰还原酶,CH3-CH2-CH-CS

14、ACP,O,=,+NADP+,（丁酰-ACP）,丁酰-ACP与丙二酸单酰CoA重复缩合、加氢、脱水、再加氢的过程，直至生成软脂酰-ACP,CH3-CSCOA,=,O,+7丙二酰COA+14NADPH+14H +,CH3 ( CH2)14COOH,+14NADP+ +8CoASH + 6H2O+7CO2,总反应式,合成所需原料为乙酰CoA，直接生成的产物是软脂酸，合成一分子软脂酸，需七分子丙二酸单酰CoA和一分子乙酰CoA； 在胞液中进行，关键酶是乙酰CoA羧化酶； 需NADPH作为供氢体，对糖的磷酸戊糖旁路有依赖性；,(5)脂肪酸合成的特点：,合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要由下列两条途径生

15、成： 由糖代谢生成（脂肪细胞、肝）,2、3-磷酸甘油的生成,由脂肪分解形成的甘油 肝，肾，肠，粘膜中含有大量的甘油激酶,3、甘油三酯的合成过程（甘油二脂途径）,4.合成场所和意义,肝脏含甘油三酯最多，但合成后全部输出，合成原料来自于吸收的脂肪酸、以消化吸收的其他营养物质为原料合成的脂肪酸和脂肪组织动员释出的脂肪酸。 脂肪组织是甘油三酯的储存场所，它合成甘油三酯所需要的脂肪酸来自血浆脂蛋白。 小肠粘膜利用吸收的甘油一酯与游离脂肪酸合成甘油三酯。,5.激素对甘油三酯的调节,胰岛素：既促进甘油三酯的合成，又抑制脂肪酸动员，从而使脂肪组织增多。 胰高血糖素：既抑制甘油三酯的合成又促进脂肪动员。 糖皮质

16、激素：对不同部位脂肪代谢作用不同，促进四肢脂肪组织的动员，促进腹部、面部、背部和两间脂肪合成，并促进体内脂肪的重新分布，导致四肢消瘦、躯干发胖、面圆背厚。,（一）甘油磷脂的基本结构：,第三节、磷脂的代谢,组成：甘油、脂肪酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层,X = 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,（二）甘油磷脂的组成、分类及结构,体内几种重要的甘油磷脂,甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸、甘油、磷酸、含氮碱等然后再进一步降解。,1.甘油磷脂的分解代谢,磷脂酶： 磷脂酶A1：自然界分布广泛，主要存在于细胞

17、的溶酶体中，它能催化甘油磷脂的第1位酯键断裂，产物为脂肪酸和溶血磷脂。 磷脂酶A2：普遍存在于动物各组织细胞膜及线粒体膜，此外蛇毒及某些微生物中亦有,能使甘油磷脂分子中第2位酯键水解，产物为溶血磷脂及不饱和脂肪酸。,（1）甘油二酯合成途径： 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过此代谢途径合成。 合成部位：全身各组织的内质网，肝，肾和小肠最活跃。 合成原料：甘油和脂肪酸由糖代谢转变，胆碱和胆胺可从食物中摄取，也可以由丝氨酸脱羧生成胆胺（乙醇胺），胆胺再从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基转变成胆碱。 合成过程中所需胆碱及乙醇胺以CDP-胆碱和CDP-乙醇胺的形式提供。,2.甘油磷脂的合成代谢,甘油二酯合成途径,甘

18、油磷脂合成还有其他方式，如 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。 磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂通过此途径合成。 合成过程所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。,（2）CDP-甘油二酯合成途径：,CDP-甘油二酯合成途径,* 胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构 环戊烷多氢菲,第四节.类胆固醇的代谢,动物胆固醇(27碳),胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布：全身各组织中；大约 分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激

19、素的腺体含量较高。,胆固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体,机体胆固醇的来源： 外源性摄取 内源性合成 膳食中胆固醇的来源 动物性食物 脑髓和内脏，禽卵蛋黄，鱼，乳制品。,（一）胆固醇的合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。 细胞定位：胞液、滑面内质网,1.合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,2.合成原料,3.合成基本过程,（1）甲

20、羟戊酸的合成,（2） 鲨烯的合成,（3） 胆固醇的合成,（二）、胆固醇的酯化：游离胆固醇活性代谢形式，胆固醇酯储存或运输形式。,（三）胆固醇的转化和排泄： 转化成胆汁酸 促进了脂质和脂溶性维生素的的消化吸收。乳化、混合微团。 胆汁酸也是机体排除胆固醇最主要的形式和途径（1/2）。,2.转变成类固醇激素 肾上腺皮质激素包括 球状带合成的盐皮质激素醛固酮 束状带合成的糖皮质激素皮质醇、皮质酮 网状带合成的雄激素雄酮等 性激素包括 睾丸合成的睾酮；卵巢合成的雌激素和孕酮；妊娠期间胎盘合成的雌三醇。,3.转变为维生素： 胆固醇脱氢7-脱氢胆固醇 紫外线VitD3,转变为胆汁酸，随胆汁排入小肠，其大部分

21、又被肠道粘膜吸收，经门静脉回到肝脏，再排入肠道，构成胆汁酸的“肝肠循环”。 直接排入肠道，大部分被吸收，一部分被肠道细菌还原为粪固醇，随粪便排出体外。 皮肤可排除少量的胆固醇和鲨烯。,四、胆固醇的调节,1.调节点：HMG-COA还原酶、脂酰COA胆固醇酰基转移酶、胆固醇7-羟化酶、低密度脂蛋白受体（LDL受体）。 2.调节因素：激素、胆固醇、营养状况都是调节胆固醇代谢的因素。,血脂 ：血浆中所含脂类的总称，主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等。,体内合成的脂类,二、血脂来源和去路：,食物脂类的消化吸收,脂库动员释放,第五节 血脂和血浆脂蛋白,一、血脂的组成和含量,血脂,氧化供

22、能,进入脂库储存,构成生物膜,转化成其他物质,血浆脂蛋白是脂类在血浆中的存在和转运形式,1.血浆脂蛋白的分类和命名：电泳法或者超速离心法,CM,前,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳图谱,三、血浆脂蛋白,（1）电泳分类法：可分离出脂蛋白、前脂蛋白、 脂蛋白和乳糜微粒.,按密度大小依次为：,乳糜微粒（CM）,极低密度脂蛋白（VLDL),低密度脂蛋白 (LDL),高密度脂蛋白 (HDL ),密 度,血浆脂蛋白的分类,颗 粒,（2）超速离心分类法,电泳法和超速离心法分离的脂蛋白对应关系为： 脂蛋白相当于HDL、前脂蛋白相当于VLDL、 脂蛋相当于LDL,（1）脂类：甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯，其含量和比

23、例在各类脂蛋白中差别极大。,2、血浆脂蛋白的组成 脂类和载脂蛋白组成,（2）载脂蛋白（apo）：是指血浆脂蛋白中蛋白质成分，分为apoA、apoB、apoC、apoD、apoE，其主要功能是结合和转运脂类，此外不同载脂蛋白还有其特殊功能。,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,3、血浆脂蛋白的结构特点,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,（1）乳糜微粒（CM）,形成于小肠粘膜，功能转运食物甘油三酯和胆固醇.,主要代谢变化: 新生CM从HDL获得apoC、E转变为成熟的CM，apo

24、C激活毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL），从而使CM中的甘油三酯反复水解成脂肪酸和甘油，CM颗粒不断变小，成为 富含apoB-48、apoE 及胆固醇的CM残粒。CM残粒流向肝脏，与肝细胞膜apoE受体结合，被肝细胞摄取降解。,4、血浆脂蛋白的功能和代谢,形成于肝脏，功能是输出内源性甘油三酯和胆固醇,主要代谢变化: 与CM相似，新生VLDL进入血液，从HDL获得ApoC、E转变为成熟的VLDL，Apo C激活肝外毛细血管内皮细胞表面的LPL，从而使VLDL中的TG反复水解，密度逐渐变大，变成IDL（旧称中间密度脂蛋白）。,（2）极低密度脂蛋白（VLDL）,VLDL与脂肪肝,脂肪在肝中

25、过量存积成为脂肪肝。正常肝脂类的含量占肝重的47。主要为甘油三酯。 脂肪肝时，脂类含量达到肝重的10以上，主要是甘油三酯。,脂肪肝形成的原因,肝脏甘油三酯合成过多:高脂膳食，糖尿病病人。 VLDL合成障碍:磷脂摄入不足或合成障碍，导致VLDL合成与甘油三酯合成速度不相适应，使肝内的脂肪不能及时运出，发生脂肪肝。,清除方式: 大部分IDL被肝细胞摄取；其余的IDL的甘油三酯继续被水解，最后变成富含胆固醇、胆固醇酯、和apoB-100的LDL。,生理功能: 转运内源性甘油三酯,合成部位及来源: 在血浆中由VLDL转变而来，功能是从肝脏向肝外组织转运胆固醇。,代谢方式: LDL的降解主要通过LDL受

26、体进入肝细胞或者肝外组织细胞，并在溶酶体里释放出胆固醇被细胞利用。LDL是正常人空腹时的主要血浆脂蛋白。,生理功能: 转运肝脏合成的胆固醇到周围组织。,（3）低密度脂蛋白（LDL）,合成部位及来源: 肝脏（主）；小肠（少）；功能是从肝外组织向肝脏转运胆固醇,（4）高密度脂蛋白（HDL）,代谢过程：,肝细胞/小肠粘膜细胞,新生HDL,成熟HDL,肝细胞,apoC,胆固醇+磷脂酰胆碱,apoC/E,新生CM/VLDL,成熟CM/VLDL,CM残体/IDL,LCAT,HDL的生理功能 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织细胞

27、内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为胆汁酸后排出体外。阻止了游离胆固醇在动脉壁的沉积，有对抗动脉粥样硬化形成的作用。,血浆脂蛋白的功能,第六节 脂类代谢紊乱,由某种原因导致的脂蛋白代谢紊乱，其基本表现为血浆脂蛋白水平异常改变。主要为高脂蛋白血症。从血脂水平角度讲，高脂蛋白血症即为“高脂血症”。,1. 高脂血症继发于某些疾病导致的脂蛋白代谢紊乱，可以逆转。以、型较常见。不合理饮食：如高糖、高脂饮食,乙醇中毒。代谢性疾病和内分泌疾病：如糖尿病、肥胖、甲状腺机能减退、皮质醇增多症等。肝、胆、胰疾病，肝炎、肝硬化、胆道阻塞、胰腺炎等肾脏疾病：如肾病综合症等。,高脂血症分类,从临床上，可以简单地分为以下四类：高胆固