药物化学肾上腺素受体激动剂.ppt

1、第三章 外周神经系统药物第三节 肾上腺素受体激动剂,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用 肾上腺素受体激动剂,去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成,NE的生物合成、贮存、释放和摄取,NE的代谢,肾上腺素受体,肾上腺素受体分为两大类 a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） -受体： 1， 2， 3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚

2、型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同.,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）、拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。 直接作用药 间接作用药 混合作用药,adrenergic receptor agonists,a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 1受体激动剂：强心和抗休克 2受体激动剂：

3、平喘和改善微循环，及防止早产 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,-受体激动剂,-和-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 1-受体激动剂 2-受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。,-和b-受体激动剂,肾上腺素 Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,1-和2-受体激动剂,去甲肾上腺素 Norepinephrine,间羟胺 Metaraminol,

4、四氢唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,1-受体激动剂,去氧肾上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,2-受体激动剂,羟甲唑啉 Oxymetazoline （外周）,可乐定 Clonidine （中枢）,甲基多巴 Methyldopa （中枢）,胍法新 Guanfacine （中枢）,肾上腺素 Epinephrine,Epinephrine的代谢,Epinephrine的易氧化性,b-碳的构型翻转,b-碳以R-构型为活性体,Epinephrine的前药,

5、地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,Epinephrine的合成：手性拆分,Ephedrine的特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。 a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心,Ephedrine的立体异构体,（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,b-受体激动剂,b1-和b2-受体激动剂：副反应大 b1-受体激动剂：强心药 b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,b2-受体激动剂,沙丁胺醇 Sal