学习《丙肝指南》

1、学习丙型肝炎防治指南,中华医学会肝病学分会 传染病与寄生虫病学分会 于2004年3月制定发布 丙型肝炎防治指南,丙肝病毒（hcv） 的特性,hcv-rna 单股正链 rna (9.6 kb) rna 聚合酶缺乏校正功能 易变异 6个基因型和不同亚型 如1a 2b 3c 1a呈全球分布 占70%,hcv电镜照片,who. wkly epidemiol rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,3%（ 14 省）,23%（ 11 省）,2%（ 6 省）,(全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992-1995),中国慢性丙型肝炎的现状,丙肝的主要传播途径,丙肝的传播途径较以往发

2、生了变化,传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器 其他形式的hcv暴露 10% （职业暴露 透析 家庭传播 性接触） 未知形式的hcv传播模式 20-40%,j viral hepat. 2006 nov;13(11):775-82.,60%,丙肝自然史,13周,在外周血检测到hcv rna,出现临床症状时，仅有5070患者抗-hcv阳性,3个月后,90患者抗hcv阳性,6个月,未清除者约有5085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015 中年输血感染者为20%-30%,30年后,hcv相关的hcc发生率在感染30年后为1 3,肝硬化和hcc是慢性丙型肝炎患者的主要死因，

3、其中失代偿期肝硬化是最主要 死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/d）、nafld等,促进疾病发展,感染时间,hcv 感染的预后,100 位 hcv 急性感染,80 位患者,80% 持续感染,adapted from alter hf, seeff lb. semin liver dis. 2000;20:17-35.,hcv 感染的预后,肝硬化 hcc是慢丙肝主要死因 其中失代偿期肝硬化最主要 一旦肝硬化 10年存活率80% 出现失代偿 10年存活率25%,预 防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 严格筛选献血员 经皮肤黏膜途径传播 性传播 母婴传播,临床诊断,急性丙肝诊断 1 流行病学

4、史 输血/血液制品史 hcv暴露史 输血后急丙肝潜伏期2-16周（平均7周） 2 临床表现 3 实验室检查 alt anti-hcv hcv-rna 慢性丙肝诊断 1 感染超过6个月 2 alt -/ anti-hcv hcv-rna,实验室诊断,血清生化学检测 alt ast水平与肝组织炎症 病情不一定平行 大约30%慢性丙型肝炎患者的alt水平正常 约40%慢性丙型肝炎患者的alt水平 低于正常值上限2倍 抗病毒治疗中出现alt水平下降 是应答的重要指标,实验室诊断,抗-hcv抗体检测 高危人群筛查 hcv感染者初筛 不作诊断依据,实验室诊断,hcv rna定性检测 对抗-hcv者可确证

5、特异性98%以上 一次阳性即可确证hcv感染 一次阴性不能完全排除hcv感染 应重复检查,实验室诊断,hcv rna定量检测 hcv病毒载量的高低 与疾病的严重程度和疾病的进展 并无绝对相关性 但可以作为抗病毒治疗疗效评估的 观察指标.,丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只有确证为血清hcv rna阳性的 丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治疗 ifn 可显著降低急丙肝的慢性化率,治疗对象,慢丙肝 alt持续 / 反复升高 或肝组织学明显炎症坏死（g2） 或中度以上纤维化（s2） 应积极治疗,治疗对象,alt持续正常的慢性丙肝病人 大多数肝脏病变较轻 应根据肝活检病理学结果决

6、定是否治疗 s2 s3（明显纤维化）应予抗病毒治疗 s0 s1 （无明显纤维化） 可暂不治疗 慢性丙肝抗病毒治疗疗效与alt水平无关 与乙肝不同,治疗对象,丙肝肝硬化 1 代偿期 严密观察下抗病毒治疗 2 失代偿期 难以耐受ifn 不良反应 禁忌,治疗对象,慢性肾功能衰竭 1慢丙肝伴肾衰 未接受透析者不应抗病毒治疗 2已接受透析 无肝硬化 可单独 ifn 治疗 3因可发生严重溶血 不用利巴韦林联合治疗,抗病毒治疗目的,清除或持续抑制体内 hcv 改善或减轻肝损害 阻止进展为肝硬化 肝衰竭 hcc 提高患者生活质量,目前治疗丙肝的临床药物,1干扰素类 普通干扰素（ifn） 聚乙二醇干扰素 (pe

7、g-ifn) （长效干扰素） 第一代 第二代 2利巴韦林（病毒唑）,目前治疗丙肝的临床药物,聚乙二醇干扰素 peg-ifn （长效干扰素） 聚乙二醇是一种安全 无活性 无毒的聚合物 可与有生物活性蛋白质结合（聚乙二醇化） 改善治疗用蛋白质药理学性质 不影响其内在活性： 抗原性血浆半衰期 清除率 1次/w 给药可维持稳定血药浓度,目前治疗丙肝的临床药物,聚乙二醇干扰素 目前国内有2种剂型： peg-ifn-2a(pegasys 派罗欣) 40kda 180g peg-ifn-2b(peg-intron 佩尔能 ) 12kda 1.5g/kg 大分子peg-ifn （ 40kda 派罗欣 第二代）

8、 分布容积随体重变化很小 无需因体重而改变剂量,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（ifn） 聚乙二醇干扰素(peg-ifn) 目前第二代peg-ifn派罗欣国内应用更多,ifn,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12kd),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40kd),持续病毒应答（svr） 单用普通ifn （3mu 3/w im）12%-19% 单用peg-ifn-2a (180g 1/w) 25%-39% peg-ifn优于普通ifn 普通ifn 利巴韦林 44%-47% peg-ifn利巴韦林 54%-56%,药物疗效比较 选择 干扰素标准剂量 48周,peg-ifn优于普通ifn

9、 联合治疗优于单药治疗 利巴韦林禁忌者 单用peg-ifn或 ifn 治疗,药物疗效比较 选择,peg-ifn-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,各种治疗应答的定义,病毒学应答 早期病毒学应答 ( early virus response,evr) 治疗12周时 hcv rna阴性（或最低检测限） 或降低2个对数级(log)以上 治疗结束时病毒学应答 (end of treatment virus response,etvr) 在治疗结束时 hcv rna阴性（或最低检测限） 持续性病毒学应答 (sustained viras response,svr) 治疗结

10、束至少随访24周时检测hcv rna阴性 （或最低检测限）,病毒学应答的新定义,* rvr = rapid virological response * evr = early virological response,0,2,0,4,0,6,0,8,0,1,0,0,svr (%),87%,52%,n=120,n=82,rvr是一个有价值的预测因素,ferenci p, et al. j hepatol 2005: 43: 425,rvr = 4周时hcv rna 50 iu/ml,派罗欣180 g/周 + 利巴韦林 10001200 mg/天; 所有基因型患者,4周： hcv rna 50

11、iu/ml,4周： hcv rna 下降2 log,10,30,50,70,90,病毒载量的下降速度与svr有关,固定疗程,检测限 10 iu/ml,log hcv rna,时间,复发,svr,0,1,2,3,4,5,6,7,检测限 50 iu/ml,hcv rna阴性,hcv rna阴性,病毒学应答 无应答（non-response,nr） 从未获得evr etvr svr 反跳(breakthrough) 在治疗期间曾有hcv rna载量降低或阴转 但尚未停药即出现hcv rna载量上升或阳转 复发(relapse) 在治疗结束时 hcv rna 阴性（最低检测限） 但停药后 hcv rn

12、a又阳性,各种治疗应答的定义,各种治疗应答的定义,生化应答(biochemical response) 血清alt ast恢复正常 组织学应答(histological reponse) 指组织学炎症坏死(g)或纤维化(s)程度改善 达到某一规定值 活动指数（hai）评分（knodell评分系统） 改善 2 分,治疗 12 周时的预测结论,慢性丙肝的svr 可以根据12周时的早期病毒学应答(evr)预测 如果取得12周的早期病毒学应答(evr) 并保持全量治疗 预期的svr 75% 基因1型病人 如果未取得早期病毒学应答(evr) 可考虑中断治疗,86% (n = 390),75% (n =

13、184),持续性病毒学应答svr,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 2),慢性丙肝治疗12周预测,所有患者 (n = 453),阴性预测值 = 97%,* pcr 检测 hcv rna 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答evr*,fried et al. nejm, 2002,347: 975-982,yes,no,抗病毒治疗应答的影响因素,下列因素有利取得svr hcv 基因2 3型 病毒水平2106拷贝/ml 年龄40岁 肝脏纤维化程度轻 女性 对治疗依从性好 感染 hcv时间短 无明显肥胖 无合并hb

14、v hiv感染 peg-ifn利巴韦林联合治疗 增剂量和延长疗程,慢性丙肝标准治疗方案,治疗前应进行 hcv rna基因分型： 1型 非1型 hcv rna定量： hcv rna 2 106 拷贝/ml hcv rna 2 106 拷贝/ml 以决定抗病毒治疗疗程和利巴韦林剂量,慢性丙肝标准治疗方案基因型1型或hcv rna2106拷贝/ml,首选peg ifn-2a利巴韦林联合治疗,peg ifn 2a 180ug 1 / w +利巴韦林1000mg/d 48周,12周早期病毒学反应,=2log hcv rna,2log hcv rna,考虑停药,治疗到24周 hcv rna检测,丙肝病毒定

15、性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,hcv rna定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,慢性丙肝标准治疗方案基因非1型或(和)hcv rna 2 106 拷贝/ml,首选peg ifn-2a利巴韦林联合治疗,治疗方案： peg- ifn -2a 180g，每周1次，联合应用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。,也可普通ifn 联合利巴韦林治疗,注：不能耐受利巴韦林者：可单用peg-ifn 或普通ifn ,基因1型标准治疗方案 疗效不佳病人中探索增加剂量,增加药物剂量,增加利巴韦林的剂量 1200mg/d,增加派罗欣的剂量,派罗欣 27

16、0 g/周治疗48周,派罗欣 360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣 180g/周治疗，共计48周,延长疗程至72周,cevr hcv rna (),根据rgt策略调整治疗方案,hcv基因型检测,nevr 下降2 log,pevr 下降2 log，hcv rna (+),基线时(0周),rvr检测(4周),evr检测(12周),加大药物剂量或 使用新的化合物,个体化方案,国产试剂检测灵敏度差 可造成临床评价发生偏差,国产试剂检测限1000 cps/ml 国外50iu/ml 按（iu/ml0.854 cps/ml 0.538）公式换算 相差17倍 治疗过程中 可能导致在4周rvr检测时发生偏差

17、导致过早的乐观评价 误导治疗方案 影响最终的治疗效果 随访过程中 使患者的复发检出时间延迟 误导临床评价,治疗小结,中国丙肝防治指南所推荐的方案 仍然是目前标准的治疗方案 基因型是最重要的丙肝治疗预测因素 决定大致的疗程 evr是最基本的疗效预测因素 保证满意的疗效 rvr是有效的疗效预测工具 鼓励病人全程治疗 根据治疗时的病毒学应答 采取个体化治疗方案（rgt策略） 是未来提高丙肝疗效 降低复发率的治疗方向,乙肝 丙肝抗病毒治疗的不同（1）,乙肝 丙肝 急性肝炎 多呈自限性 易慢性化 高达85% 慢性化率仅5%-10% ifn-能显著降低慢性化 不需要治疗 ifn-24w 联合利巴韦林 al

18、t 慢乙肝alt2uln应予治疗 alt（-）者 多有组织学改变 alt标志免疫活跃 应视为患者 应抗病毒治疗 有助于达到完全应答 疗效与alt（+）者 相似,乙肝 丙肝抗病毒治疗的不同（2）,乙肝 丙肝 病毒负荷 hbeag+ hbv dna105拷贝/ml hcv rna2106拷贝/ml hbeag- hbv dna104拷贝/ml hcv rna2106拷贝/ml 决定是否给予抗病毒治疗 推荐选择治疗方案（剂量 疗程） 肝硬化 无论alt hbv dna高低 应抗病毒 代偿期： 核苷（酸） ifn-？ 严密观察下 ifn-利巴韦林 失代偿期：核苷（酸） ifn-（禁忌） 肝移植 ifn

19、- （禁忌）,乙肝 丙肝抗病毒治疗的不同（3）,乙肝 丙肝 干 扰 素 hbv dna2108拷贝/ ml hcv rna 2106拷贝/ml 疗效预测 alt水平 (10uln) hcv rna非1型 evr evr rvr,丙肝治疗不良反应及处理,干扰素,丙肝抗病毒治疗的禁忌症,中国丙肝防治指南,干扰素-2a主要不良反应及处理,流感样症状：发热 寒战 头痛 肌肉酸痛 乏力 处理：1睡前注射 2注射同时口服nsaids 骨髓抑制：wbc plt 1中性粒细胞0.75109/l plt50109/l 处理：减量 1-2周后复查 如恢复 逐渐增加至原量 2中性粒细胞0.5109/l plt301

20、09/l 处理：停药 粒细胞集落刺激因子（g-csf） 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）,干扰素-2a主要不良反应及处理,精神异常： 抑郁 焦虑 妄想 精神病 自杀 处理：用药前评估 用药密切观察 必要时及时停药 诱导自身抗体产生： 抗甲状腺抗体 ana 抗胰岛素抗体 可出现：甲状腺疾病（甲亢 甲减） 糖尿病 血小板减少 处理：严重者停药,利巴韦林的主要不良反应及处理,溶血性贫血 定期血液学检测 肾功不全禁用利巴韦林 hb100g/l减量 hb80g/l及时停药 致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内避孕,监测 随访,接受抗病毒治疗患者 1 治疗前：肝肾功能 甲状腺功能 血糖 血

21、尿常规 心电图和心功能（老人） 评估精神状态 2 治疗后 血常规：1次/周4 1次/月5 1次/3月 alt：1次/月 治疗结束后6个月内 1次/2月 hcv-rna：治疗3月时 结束时 结束后6个月时 其他 甲状腺功能 每6个月 定期评估精神状态,监测 随访,未接受抗病毒治疗患者 无指征 存在禁忌症 不愿接受治疗 肝炎患者：alt 1次/6个月 肝硬化患者： afp 1次/3-6月 必要时检查：bu ct mri 内镜 x线造影,谢 谢,thank you,结合,囊泡融合与病毒释放,rna 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,davis gl et

22、al. semin liver dis. 1999;19(suppl 1):103-112.,hcv 生活周期,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)常见的不良反应,流感样症状：头痛、发热、乏力 治疗后2天开始出现 wbc降低和/或plt减少 治疗后1-2周开始下降 4-6周之后逐渐稳定 停药后4周左右恢复,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)常见的不良反应,食欲不振、体重下降 脱发（轻度，停药后可逆） 注射部位反应 治疗后2天开始出现 皮疹潜伏期420天,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)少见的不良反应,腹泻 精神异常治疗后24周内出现 睡眠改变疲劳抑郁 精力差、对日常活动和交际失去兴趣 ，无助，无望，易怒，

23、易哭，自杀倾向 想退出，停止治疗 呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎） 血管炎 视觉障碍（视网膜病变） 内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率15） 血糖异常 自身免疫性疾病（甲状腺炎）,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)治疗期间需进行的监测指标,血糖 肌酐 尿酸 ast/alt 碱性磷酸酶 甲状腺功能,胆红素 血红蛋白 w.b.c. 计数 血小板计数 凝血酶原时间 精神症状的评估,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)不良事件的一般处理原则,掌握好药物的适应症和禁忌症 把握好病人的入选和排除标准 积极对症处理不良反应 出现不良事件后必要时进行剂量调整 治疗期间积极随访观察,中性粒细胞减少,中性粒细胞 计数中位数

24、(109/l),时间（周）,bl4812162024283236404448525660646872,1.5,1,2,2.5,3,3.5,0.5,0,派罗欣 180 g + 安慰剂,ifn alfa-2b 3 miu + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,anc 剂量 1000/ l时 从90 mcg开始,中性粒细胞减少的处理,派罗欣剂量调整 特定的剂量下调指导原则,中性粒细胞减少的处理,粒细胞减少通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理，也可不调整派罗欣的剂量但同时使用粒系集落刺激因子（g-csf） 剂量：300 g皮下注射2-3次/周，并调整剂量使anc维持在750/mm3。,血小板

25、减少,血小板计数 中位数(109/l),时间（周）,bl4812162024283236404448525660646872,200 0,100,派罗欣 180 g + 安慰剂,ifn alfa-2b 3 miu + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,plt派罗欣 剂量 75,000/ul 时, 从90 mcg开始,血小板减少的处理,派罗欣剂量调整 特定的剂量下调指导原则,血小板减少的处理,通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理。 严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液。 可以使用粒巨系集落刺激因子（gm-csf）同时提高粒细胞和血小板的水平。 人重组il11（rhil-11）是目前唯

26、一批准用于促进血小板生成的药物，并且与gcsf间无不良相互作用。,血红蛋白水平 中位数(g/dl),时间（周）,15.5 0,bl4812162024283236404448525660646872,血红蛋白减少,10.0,5.0,派罗欣 180 g + 安慰剂,ifn alfa-2b 3 miu + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,hb 利巴韦林剂量 8.5g/ dl600 mg 8.5 g/dl停药,血红蛋白减少的处理,利巴韦林剂量调整 针对没有明显的心血管病的病人,hb 利巴韦林 剂量 任何4周内hb下降 2g/dl 600 mg 600mg治疗4周后,仍 12 g/dl 停

27、药,利巴韦林剂量调整,针对患有稳定的心血管病的病人,利巴韦林停止后,可继续接受派罗欣的治疗 根据研究者判断, 利巴韦林可重新以600mg开始,血红蛋白减少的处理,严重贫血的治疗,对于hcv患者血红蛋白低于12g/dl（男性）和11g/dl（女性）可使用人重组促红细胞生长因子(epoetin ) 初始治疗,初始剂量 皮下注射40,000u/wk,4周后,血红蛋白未增加 到1g/dl以上,提高剂量至60,000u,如果仍无法提高血红 蛋白水平则停,血红蛋白增加1g/dl， 此后又降低（男性低于1 5g/dl、女性低于13g/dl）,重新用药初始剂量为 30,000u/wk，并以5,000 10,0

28、00u至40000u/wk 的剂量治疗,如果血红蛋白超过 16g/dl（男性） 或14g/dl（女性）,停药,注射部位反应的处理,在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45o至90o 不要按摩注射部位 更换注射部位,alt升高和黄疸的处理,alt进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议派罗欣减量至90ug 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用派罗欣 给予降酶退黄处理,抑郁症的处理,在治疗前常规进行抑郁症表格调查 必要时可能需要应用抗抑郁药 请神经科医生会诊,咳嗽的处理,监测肺浸润或者肺功能损害的体征 评估血红蛋白 除外其他原因（比如变态反应、支

29、气管感染） 建议病人: 增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药 避免环境刺激,甲状腺功能变化的处理,派罗欣治疗可与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相关。约有1%6%的患者出现甲状腺功能异常。 如果出现，需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续派罗欣治疗。,视网膜病变的处理,在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网膜出血和脱脂棉斑。 开始治疗前，尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细的眼底镜检查。 治疗期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现加重，应当停用派罗欣 。对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理。,定期随访的

30、重要性,慢性丙肝治疗的时间比较长，病情变化比较多 检测治疗的各种副反应，保证患者的身体健康 观察病情变化，适时调整治疗方案 保证顺利完成整个治疗疗程，使治疗的疗效最大化 评估治疗疗效,主要随访监测项目,血常规,肝功能,病毒学标志,甲状腺功能,精神状态,血糖,开始治疗后检查,第1个月应检查1次/12周,以后1次/月,1次/月，连续3次,以后病情改善1次/3个月,治疗开始后每3个月检测1次hcv rna,1次/月，如果治疗前就存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能,有明显抑郁症和自杀倾向的患者 立即停药并密切监护,治疗前已患糖尿病者，也应

31、先用药物控制糖尿病， 然后再开始干扰素治疗,加强医患沟通,丙肝患者有多种临床表现，从无症状到hcc 全面了解患者的信息，有助于了解疾病状态、争取获得最佳疗效 加强医生对病人的教育 建立病人管理系统,main et al. j of viral hepatitis. 2004,病史,危险因素,症状,药物史,生活方式等,体检,肝穿刺等,实验室检查,疾病传播,自然史,营养状态,酒精摄入,合并用药等,与病人讨论治疗方案与 风险/获益,治疗期间注意事项,可能结果,治疗前详细介绍疾病的自然病程，说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等 详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以

32、及定期来医院检查的重要性 多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效,加强治疗的依从性,对 hcv 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度,评价可能伴随的疾病过程（例 酒精性肝病 nash）,疗效的评估,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断 衡量炎症和 纤维化程度 评估药物疗效 预后判断等至关重要,慢性丙肝治疗的研究进展,1. mchutchison jg et al. n engl j med. 1998;339:1485-1492. 2. poynard t et al. lancet. 1998;352:1426-1432. 3.

33、 zeuzem s et al. n engl j med. 2000;343:1666-1672. 4. lindsay kl et al. hepatology. 2001;34:395-403. 5. manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965. 6. hadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.,svr (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + 利巴韦林 1998 年1,2,pegasys 2000 年3,4,pegasys + 利巴韦林 2002 年5,6,*itt 分析,75,pegasys +利巴韦林 2002年,取得evr并 坚持全量 的病人,我国是丙型肝炎的高发区 抗-hcv阳性率为3.2%以长江为界北方高于南方 我国以1b 2a常见,抗-hcv阳性率 (),国内流行病学调查,丙肝的主要传播