中药及天然药物的研发S1015030白石琦

1、精品文档中药（天然药物）的研发 S1015030白石琦摘要：目的 探讨中药新药研发的策略。方法分析 我国中药新药研发的概况、进展及存在的问题。结果与结论 从建立机制和开发策略等方面提出了对策，中药新药的研发具有广阔的前景。关键词：中药 研发 复方 前景 问题中药是中华民族对天然药物及其人工替代品的独特使用形式，数千年来，中药的运用经历了从单味药到复方的演变，其独特之处在于有中医理论的指导。近几年来，制药企业已经从开发专门针对引起某种疾病的单个分子的“重磅炸弹”药物，转向开发由多种活性成分组成的复方药物。虽然有人仍在致力于研究将传统的药物进行组合，但也有一部分研究者带着更美好的期许转向研究中药。

2、现代中药的研发是一项系统工程。它涉及中医药理论和研究方法的现代化，药材资源标准化，生产工艺质控化，疗效评价科学化和评审标准合理化。在诸多因素方面，关键是思路的创新，而创新的关键是要树立正确的学风。要认识到科学是以物质为基础的，物质是可以认识的，反对不可知论;科学是与日俱进、可持续发展的，反对停止的观点。科学是对真理的认识，只有不断实践、认识，才能接近真理。科学是不怕辩论的，只要一切从实际出发，从科学实验出发，从临床疗效出发，一定会使人信服，取得统一认识的。（1-2）1 中药及天然药物研发现状11我国在中药及天然药物研发中的资源优势 全世界已知的药用植物约20000种，据普查我国现有中药及天然药

3、物资源12807种，其中植物药ll146种。动物药l581种，矿物药80种。据统计，现在已上市的临床用药中约一半来自天然药物及其衍生物。以中医药理论为导向。采用现代研究手段，对天然药物进行系统、深入的药化和药理研究（3）。寻找新的药用分子或从中发现新结构类型的先导化合物，是我国新药研发的一个独特优势。12 我国新药研究取得了一定的进展 经过近十几年的发展，我国在抗真菌天然药物、抗病毒天然药物、神经系统天然药物、心血管疾病天然药物及抗癌天然药物等方面已取得一些进展。中国科学院上海药物所研发的现代中药丹参多酚酸盐相关技术已获得中国专利和美国专利，将成为具有自主知识产权的现代中药制剂。国内许多中药企

4、业加强中药研发：白云山中药厂投入6000万元与广州中医药大学合作成立“中药消炎实验室”。三九企业集团规划投资总额超过72亿元，建立三九现代中医中药产业化研究开发基地项目。同仁堂斥资2亿元开发中药，并挑选一些优势产品进行二次开发，同时寻找一些具有知识产权的中药品种予以收购，按照国际标准组织生产加工，投资国际市场（4）。1.3绝大多数中药新药是复方制剂 据国家知识产权局数据显示，虽然近年来国内职务发明专利申请每年都在大幅度上升，但有关中药发明专利年申请始终在1 700件左右。统计资料显示，近1O年我国中医药的专利申请中，职务发明申请比例过小，中医药企业和科研单位知识产权保护意识仍然比较淡薄，运用专

5、利制度保护自己的能力较弱。一方面我国中药信息加工水平低，中医过去缺少方便可用的权威数据库。企业缺乏信息知识，中药新药的研发有90是重复研究。另一方面是中药发明点多在复方制剂上，而涉及中药有效成分提取及纯化工艺方面的申请相对较少，尤其是将有效成分提取为一个纯化合物并申请新的药理用途方面的专利更是很少。因为用提取分离和鉴定出的活性化合物来申请专利，不仅具有更广泛的保护作用，而且有利于中药走向世界（5-6）。2 中药及天然药物研发的思路中药的优势是以中医理论为指导几千年来行之有效的复方l临床配伍经验、数量众多临床直接证实有效的中药复方处方及广大人民对中医的认可和中药的使用传统。我们不仅要借鉴国外开发

6、天然药物的思路及步骤进行开发。更重要的是充分利用自己的优势，对有一定基础的中药复方进行科学的前瞻性研究。从天然产物，尤其是药用植物中寻找先导化合物是新药研制的传统方式和创新药物的关键，但人们往往将有效成分、先导化合物和目标分子等同起来。以天然原型成分作为新药研制的目标，既难以提高新药研究的水平，又限制了知识产权保护范围。因此，必须重视天然活性成分的构效关系研究。如昆明植物所以发现的天然促智活性成分黄皮酰胺化合物为先导，设计合成了一系列吡咯烷酬类化合物，通过活性筛选成功地发现了比先导化合物活性更强的目标分子。针对治疗老年性痴呆药物的研发，从醉鱼草等中药中分离得到80多个化合物，其中有23个为新化

7、合物。用动物体内试验确定了活性部位，体外通过神经细胞保护试验确定了活性成分。通过基因工程设计的组合生物合成也是天然产物重要来源之一。利用组合生物合成实现对先导化合物的结构改造和合成非天然的“天然产物”化学库，尤其在天然多酮类化合物生物合成将大有作为。昆明植物所应用长春花悬浮培养细胞、桔梗悬浮培养细胞以及微生物培养体系对雷公藤甲素和雷公藤酮进行了生物转化研究，共获得21个生物转化产物，其中l3个为新化合物。体外抗肿瘤细胞活性显示有些生物转化产物具有明显的生物活性。应用微生物和植物毛状根培养体系对青蒿素进行了生物转化，结果获得l0个转化产物，其中5个为新化合物。对脂蟾毒配基和华蟾毒精的生物转化结果

8、共获得26个转化产物，其中新化合物l5个，应用抗肿瘤细胞活性研究了这些转化产物的构效关系。对紫杉烷类化合物紫杉醇的转化研究共获得22个转化产物，其中新化合物8个，研究了它们的转化动态和最佳底物加入时间和浓度以及不同结构底物对转化酶的影响（7-10）。3 复方制剂的研发3.1 复方中药的现状 中成药源于中医药复方，传统中医黄帝内经中就有汤、丸、散、膏、丹、酒等剂型，但其始为单味药，而后为中药复方汤剂，之后又有了为治疗缓急、方便使用的中成药制剂。唐宋历代医家早已重视中成药的备用、急用、缓用等经验，中成药源于历代中药汤剂自不必多说。随着临床需求，现代工艺的进步以及西药剂型的引进，中成药不仅有传统的以

9、生药为主的丸、散、膏、丹剂型，而且发展了不少新剂型，如浓缩丸、片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒冲剂、糖浆剂、外用搽剂、膏剂、合剂、栓剂、气雾剂、注射剂等等，制剂、工艺、质控等方面倍受重视（11-12）。3.2 中药研发要注重继承与创新 新药中药复方的研发不仅运用了中医理论的指导，而且也应当与时俱进。中药复方可以面对医疗各种情况，探求理论支撑，同时也要看到疾病谱的变化。如对咳嗽的治疗，过去教科书中谈外感咳嗽只有“风寒、风热、风燥”的区别，但近来无论中医还是西医都有对咳嗽的进一步的认识，尤其是我们通过临床对“咳嗽”的不同观察，风咳可以在以咳嗽为主的“咳嗽变异型哮喘”中表现突出，看到“风邪犯肺，气道挛急”的

10、咳嗽，中成药中并无此类治疗药，因而苏黄止咳胶囊的研发成功，可以认为是一种继承中的创新。研发中成药首先要了解药政法、审评办法及相关文件，了解新药开发程序及相关资料的要求，以及对中成药安全性、有效性的要求，同时进行临床前药学方面的研究及I、期临床试验；在选题时要查阅相关中医、西医信息，了解研发新药的必要性、先进性。研发立项时要有认真检索，或查新以引导新药开发具有临床需求意义，而不是重复他人的品种，坚持自主研发，关注中西医的临床需求，探讨中、西医并寻求补充其治疗用药中的缺如（13-14）。3.3麝香保心丸的研发 麝香保心丸的前身苏合香丸为例，虽然治疗冠心病心绞痛的临床疗效确切，但对其组分逐一进行分析

11、和动物试验发现，其中的朱砂即硫化汞，会造成人体重金属蓄积； 另一成分青木香中的马兜铃酸则具有肾脏毒性，遂在麝香保心丸的组方中去除了这两种有毒且临床作用不明显的成分；组方中的冰片由于明显的胃肠刺激作用，在麝香保心丸的组方中也降低到了不影响整体疗效的最低程度。现在所确定的麝香保心丸组方，不但遵循了苏合香丸君臣佐使的组方原则， 同时去处了其中的有毒成分，在制剂上也得益于现代的提取方法，制成仅28mm的微粒丸。麝香保心丸在治疗中发挥的扩张冠状动脉、保护血管内皮、减少心梗面积、预防心室重构等作用，近年的研究又发现具有抑制血管壁炎症、稳定易损斑块、促进缺血心肌血管新生的作用。麝香保心丸通过科学的研究手段发

12、现的临床作用，解释了其临床治疗作用的机理，也是为越来越多的西医所能接受的原因（16）。3.4苏黄止咳胶囊的研发 苏黄止咳胶囊系由疏风药苏叶、蝉蜕、牛蒡子、炙麻黄等及舒缓气道的地龙、五味子等药，还有宣肺止咳之紫菀、炙杷叶，及降气之苏子、杏仁等组成，具有“疏风宣肺、缓急解痉、止咳利咽”之功效，可谓多年临床所得且经临床科研再验证之后，其疗效肯定，开发前景好，从而2008年被药监局正式批准上市，上市前后曾多次讲过经验，且被人们认可。苏黄止咳胶囊特点在于是针对了临床咳嗽中的表现，主要有干咳少痰，咽痒，痒即咳或见鼻痒，咳则见顿咳、阵咳、反复性咳嗽，或有如刺激性咳嗽，有时咳而气急或呈挛急性咳嗽，遇异味、冷空

13、气刺激咳嗽加重等，完全反映了与寒、热、燥咳不同而符合巢元方、孙思邈说：“十咳中一曰风咳”、“咳嗽有十，有风咳、有寒咳”，有“欲语因咳言不得竞也，谓之风咳”，并明确以咳嗽变异型哮喘及感冒后咳嗽为治疗目的。该药上市后填补丰富了中药治疗表现“风咳”病状的空白（15）。4 基因芯片技术在中药研发中的应用基因芯片又称DNA芯片，是专门用于核酸检测的生物芯片，也是目前运用最广泛的微阵列芯片。它是指在固相载体上按照特定的排列方式固定大量序列已知的DNA片段，形成DNA微矩阵，将样品基因组DNARNA通过体外转录、PCRRTPCR扩增等技术掺入标记分子后，与位于微阵列上的已知序列杂交，通过激光共聚焦荧光检测系

14、统对芯片进行扫描，检测杂交信号强度，计算机软件进行数据的比较和综合分析后，即可获得样品中大量的基因序列特征或基因表达特征信息。利用基因芯片技术，可以迅速的确定几百个潜在的新型药物靶体，对成千上万的基因在不同细胞部位的表达进行跟踪监测，为研究中药在分子水平的作用机理提供强大的科学依据。通过基因芯片得到的中药表达谱数据为逆向药理学提供了研究基础，即基因组 药靶筛选先导物 药物。根据逆向药理学原理，靶标是由基因所编码，中药处理后表达升高或降低的基因都有可能是药物的潜在靶点。通过利用生物信息学挖掘技术在基因表达谱数据中找到候选靶点后，再采用分子与细胞生物学方法进行功能研究鉴定，弄清药靶与疾病病理学的相

15、关特异性及选择性后，即可提供一些新的基因靶点或信号传导途径供药物筛选使用（17-18）。5 任务与前景中成药开发研究应本着“继承是基础，现代科学是手段，发展是目的，临床是后盾，现代科学是目标”的原则，使之向深度、广度发展。在此基础上应已中医药理论为指导，中成药开发研究脱离了中医药理论的指导，实际上是重蹈过去“废医存药”的覆辙，生产出来的药品只可称之为“成药”，而丝毫无“中”字的气味。中药剂型是经过反复临床实践，并在中医药理论指导下形成的。所以，它的开发研究也必须与中医的阴阳、脏腑、经络、气血、八纲、方剂、药性等理论密切联系起来。这样才能使新开发的中成药保持中国传统医药的特色。目前，应选用现代医

16、药知识和手段，强调应在中医药理论指导下进行中成药的开发。同时，推动中医药理论的发展，阐明中药制剂防治疾病的机制，提高新制剂的竞争能力，将制剂的方解、功效、主治与现代科学知识和技术联系起来，建立相应的客观指标，探索 一套以中医药理论为指导，但又能用一定的科学手段来测定的新理论，对指导临床合理用药及评定制剂质量是完全必要的，也是可以做到的。理想的药剂应该是安全、有效、稳定的。剂改后应该能提高疗效，至少不低于原来的疗效，并且不能产生毒副作用，便于大量生产、应用、贮存和运输等等。中医发展的关键在于中药，而中药剂型是中医和中药之间的桥梁，因此，中药剂型的现代化是直接关系到我国中医事业前途的一件大事。全国

17、先后创建了许多中药研究机构，有全国性的、地方性的，有的从事综合性基础研究，也有从事开发性应用研究，因此，要实现中药剂型的现代化，开发出理想的中成药，存努力继承祖国医药遗产的基础上，必须尽可能的借鉴现代化医药制剂理论和先进技术，以加快我国中药新型现代化的进程。只要正确处理继承与发扬的关系，充分利用改革开放这一大好形势，解放思想、大胆实践，就能逐步开创出具有中国特色和与时代科学技术进步相适应的新T艺、新技术、新设备、新剂型、新辅料，使具有我国民族特色的中成药为全人类服务，为振兴中华作应有贡献（19-20）。参考文献：1 苏刚强我国传统医药的保护和发展，中国知识产权报，2004，11：32 康耀坤浅

18、析中药产品的知识产权保护问题社科纵横，2004，2：483 戴鼎震，王晓明，夏兴霞我国中草药行业现状与发展对策江苏农业科学，2003，5：3614 何伍，吴顺华新药研究与开发中的知识产权保护中国药学杂志，2001，36(8)：5075 冯晓青企业知识产权战略M知识产权出版社，2001：1526 徐明华，包海波知识产权强国之路北京：知识产权出版社20037 张清奎领域发明专利申请的文件撰写与审查，第1版知识产权医药及生物出版社，2002：48张晓东,张磊. 浅议新版药品注册管理办法背景下中药新药研发立题的基本要求. 中药药理与临床, 2008; 24 (4 ) 62639张磊. 有效部位中药开发立题时需考虑的重点问题. 药品技术审评论坛, 2008; 1515410张晓东,张磊. 中药有效部位新药研发中有效部位筛选存在问题浅析. 中药药理与临床, 2007; 23 ( 4) 58 5911芮国忠，程增江我国未来新药研发模式与格局之变化中国医药技术经济与管理，2007(3)：6912李中华美国新药研发的资金来源筹措及其工具中国医药技术经济与管理，2007(I)：354013宋 军，陈可冀中药新药开发若干重要问题的思考中国处方药。2005(8)：1720、14屠鹏飞，姜 勇中药创新药物的发现与研发中国天然药物，20075