《心血管病调脂策略》PPT课件.ppt

1、心血管病调脂策略,中国成人血脂异常防治指南出台,1997年 血脂异常防治建议 2007年 中国成人血脂异常防治指南,20年流行病学资料 借鉴国际上的防治经验 原则上保持一致，具体上有所区别,2007年5月公布,中国血脂指南的主要特点,血脂分层切点第一次依据我国流行病学数据 心血管病综合危险性评价 将高血压单列，相当于3个危险因素 引入极高危概念，取消中度高危的分层 极高危患者的降脂目标为80 mg/dl，有别于ATPIII 缺血性心血管病冠心病或缺血性脑卒中 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 代谢综合征的定义 糖尿病冠心病等危症,我国人群血脂分层切点,血脂项目 (mg/dl) TC LDL-

2、C HDL-C TG 合适范围 200 130 40 150 边缘升高 200-239 130-159 150-199 升 高 240 160 60 200 减 低 40,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,心血管病整体危险评估,血脂指南的核心,危险评估所包括的LDL-C以外的其他心血管病主要危险因素,高血压 血压140/90mmHg或接受降压药物治疗 吸烟 低HDL-C血症(HDL-C40mg/dl) 肥胖(BMI28kg/m2) 早发缺血性心血管病家族史 一级男性亲属发病年龄55岁 一级女性亲属发病年龄65岁 年龄(男性45岁，

3、女性55岁),中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,心血管病综合危险评估,*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险20%为 冠心病等危症。 *急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,稳定型冠心病 稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血 冠脉介入及冠脉手术后患者,冠心病等危症 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化： 缺血性脑卒中 周围动脉疾病 腹主动脉瘤 症状性颈动

4、脉病(如TIA等） 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险20%,高危人群：LDL-C治疗目标值为100mg/dl,*中国成人血脂异常防治指南2007年5月,急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病+糖尿病,极高危人群：LDL-C治疗目标值为80mg/dl,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,中国成人血脂指南的极高危定义更便于临床掌握,中国 急性冠脉综合征 缺血性心血管病合并糖尿病,美国NCEP ATP III 心血管病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病)

5、严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟） 代谢综合症的多重危险因素（特别是甘油三酯200mg/dL+ 非HDL-C 130mg/dL,伴有HDL-C 40mg/dL) 急性冠脉综合征病人,极高危人群的定义,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,（定义更明确，降脂更稳妥）,代谢综合征的量化定义,腹部肥胖 腰围男性 90cm；女性85 cm 血甘油三酯TG 1.7 mmol/L(150 mg/dl) 血高密度脂蛋白HDL-C 1.04 mmol/L(40 mg/dl) 血压130/80 mmHg 空腹血糖6.1 mmol/L(11

6、0mg/dl)或 糖负荷后2h 血糖7.8 mmol/L(140 mg/dl)或 糖尿病史,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,血脂异常的干预措施,治疗性生活方式改变(TLC) 药物治疗 达标,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,主要目的：防治冠心病 根据： 冠心病或冠心病等危症 心血管危险因素 血脂水平,血脂异常的治疗目的,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,血脂异常的治疗原则,饮食治疗和改善生活方式是血脂异

7、常治疗的基础措施 根据血脂异常的类型及治疗需要达到的目的，选择合适的调脂药物 需要定期进行调脂疗效和药物不良反应的监测,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,中国成人血脂异常指南目标值,结合我国人群的流行病学的资料 国际上大规模循证医学的证据 高危患者的LDL-C目标值定在100 mg/dl 极高危患者的LDL-C目标值定在 80 mg/dl,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,2007年中国成人血脂异常防治指南 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值mmo

8、l/L(mg/dl),ATP III新报告中危险分层和治疗目标值,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,回顾：1997年中国血脂异常防治建议开始药物治疗的血脂水平,回顾：1997年中国血脂异常防治建议血脂防治目标水平,血脂异常的药物治疗,临床上供选用的调脂药可分为5类： 他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 其他,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,不同类别调脂药的疗效,+：强效 +：中效 +：弱效 -：无效,赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床2006;9:67

9、-70. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,不同他汀类药物降低LDL-c疗效,BMJ 2003:326;1-7,如何看待他汀的疗效,标准剂量他汀可降低LDL-C 30%-40% 他汀降(调)脂疗效还包括升高HDL-C，降低TG等 他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加 他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮 他汀降低心血管事件：循证医学证据,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-

10、1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,总胆固醇与冠心病的相关性,Framingham 研究 (n=5209),LDL-C 与冠心病风险的关系,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,PI=安慰剂; Rx=治疗组 Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Do

11、wns JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.,随访平均 LDL-C浓度 (mg/dL),他汀类临床试验中冠心病事件与LDL-C相关性,0,5,10,15,20,25,30,90,110,130,150,170,190,210,冠心病事件率,（）,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,二级预防,一级预防,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/Tex

12、CAPS-PI,强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,从 4S 到 IDEAL ： 他汀重要研究的11年历程,他汀类药物循证医学证据,冠心病一级预防试验 WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,MEGA 冠心病二级预防试验 稳定性冠心病：4S,CARE,LIPID,HPS,AVERT,TNT,IDEAL,CCSPS 急性冠脉综合症:MIRICAL,PROVE-IT 22,A to Z 特殊人群预防试验 老年人群：PROSPER PCI

13、 术后:LIPS 糖尿病:CARDS 高血压：ASCOT,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,临床研究推动NCEP 指南的进展,1970s,1988,1993,2001,ATP I,ATP II,ATP III,Framingham MRFIT LRC-CPPT 冠脉药物研究 赫尔辛基 心脏研究 CLAS (angio),血管造影试验 (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) 荟萃分析 (Holme, Rossouw),4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexC

14、APS, VA-HIT, 其他,冠心病： LDL-C 2.6mmol/L,冠心病 及其等危症： LDL-C 2.6mmol/L,HPS, ASCOT PROSPER ALLHAT PROVE-IT,2004,ATP III 新报告,极高危 LDL-C 70mg/L,NECP：美国国家胆固醇教育计划 ATP：成人高胆固醇血症的检测,评估及治疗的专家委员会第三次报告,2007,TNT IDEAL CORONA,高危患者：强化他汀治疗获得更大益处2007年8月AHA/ACCUA/NSTEMI指南,所有UA/NSTEMI患者均为高危患者 无论其基线LDL-C水平如何,均应使用他汀治疗 应使用强化他汀积

15、极治疗,以达到指南推荐的目标值 依据：PROVE-IT研究,PROVE IT试验设计,ACS稳定10天患者(N=4162) TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,阿托伐他汀 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;

16、89:860-1.,ASA：氨基水杨酸,PROVE IT研究结果,LDL-C（mg/dl）,随访时间,120,100,80,60,40,20,0,基线,30天,4个月,8个月,16个月,研究结束,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,P0.001,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,22,51,LDL-C自基线值的变化,PROVE IT研究结果,16,P=0.005,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生

17、率,PROVE IT研究结果,30天,90天,180天,随访结束,风险降低（RR）,17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀80mg更好,普伐他汀40mg更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,阿托伐他汀强化降脂在30天时即可出现临床获益,PROVE-IT ：肝功和CK异常,ALT异常升高和CK异常升高均有统计学意义，分别为P0.001 和p=0.04. Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.,极低LDL-C水平患者应用他汀可改善

18、生存率 2007年circulation杂志,冠心病或糖尿病：6107例，平均年龄65岁 LDL-C水平 60 mg/dl，平均随访2年 结果：死亡率显著降低 35% LDL-C40 mg/dl 亚组：他汀治疗死亡率降低 49% LDL-C水平低者耐受性良好 提示：对高危患者要充分使用他汀强化降脂治疗才能最大获益,他汀降脂外作用？ ACS: 冰山之角,Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.,多个病变,血管炎症,持续的血小板过度反应,临床表现,亚临床表现,急性冠脉综合征 (UA/NSTEMI/STEMI),

19、Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.,稳定和易损斑块的病理特点,T lymphocyte, Macrophagefoam cell (tissue factor+), “Activated” intimal SMC (HLA-DR+),Normal medial SMC,“稳定” 斑块,“易损” 斑块,Lumen,area ofdetail,Media,Fibrous cap,Lumen,Lipid core,Lipid core,Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 1

20、4;1995.,不狭窄的部位动脉粥样硬化可能很严重,冠脉粥样斑块的后果,“稳定”斑块,“易损”斑块,他汀治疗作用的可能时间历程,* Time course established,天,年,LDL-C 下降*,炎症减少,易损斑块稳定,内皮功能恢复,缺血事件减少,心脏事件降低*,REVERSAL试验设计,阿托伐他汀 80mg,入选患者：冠心病患者,655 患者,普伐他汀 40mg,18个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数,IVUS,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL研究结果,*P0.001 v

21、s 普伐他汀,阿托伐他汀80mg使LDL-C平均降低至79mg/dL,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀80mg,-50,距基线值的改变 (%),TC,LDL-C,TG,HDL-C,普伐他汀40mg,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL研究结果,-36.4*,阿托伐他汀,-5.2,普伐他汀,自基线值改变,-40,-30,-20,-10,0,CRP 水平自基线的改变,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,%,REVERSAL研究结果,进展,逆转,

22、2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,阿托伐他汀80mg,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,强化降脂阻断动脉粥样硬化进展,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,LDL-C降低与斑块体积改变的关系,20,斑块体积改变, mm3,% LDL-C百分比改变,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降低50%，仍然显示疾病进展,任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢,虚

23、线显示均值的 95% 置信区间的上下限,REVERSAL结论,从影像学角度证实: 大剂量立普妥强化降脂可停止或阻止动脉粥样硬化进展 而既往一般性降脂仅减慢病变进展速度， 证明冠心病是可防(Preventable)可逆转（Reversible) 的疾病,IVUS研究：辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化,开放, 非安慰剂控制的系列观察 40例男性患者, 有高脂血症, 缺血性心脏病, 以及没有冠状动脉再通史的非显著性冠状动脉损伤. 用IVUS观察基线, 3个月低脂饮食后, 辛伐他汀40mg进行再12个月治疗后. 处方: 辛伐他汀 40mg; 增加到80mg (如果1或3个月的40mg治疗不能使TC5.

24、0 mmol/dl, LDL-C3.0 mmol/dl),Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen, et al. Circulation 2004 110: 265-270,脂谱变化,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen,

25、 et al. Circulation 2004 110: 265-270,辛伐他汀40mg, LDL-C在15个月后降幅: 46.3%,斑块+中膜 体积变化,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen, et al. Circulation 2004 110: 265-270,ASTEROID研究,评估瑞舒伐他汀对血管内超生检测的冠状动脉粥样硬化负荷的效果 507例、104周、开放标签、单组、盲终点试验 40

26、mg 瑞舒伐他汀 曾经接受过冠状动脉造影和曾显示患有冠状动脉疾病 (CAD) 结果： - 整个目标血管中的动脉粥样化的百分量降低了约0.79%（中间值）(p0.001)- 第一个主要终点 - 目标血管中 10 mm 最严重部分的整体动脉粥样化量降低了约9.1%（中间值）(p0.001)-第二个主要终点 - 整个目标血管中的整体动脉粥样化量降低了约6.8%（中间值）(p0.001)-次要终点 - LDL-C 降低 53% (p0.001) HDL-C 降低 15% (p0.001),欧洲稳定性心绞痛指南2006年 Eur Heart J,他汀类药物能有效降低胆固醇 其降脂外其他机制,如抗炎和抗血

27、栓形成作用可能有利于减少心血管事件,患者,无心梗和CHD病史的2型糖尿病患者 LDL-C4.14 mmol/L (160 mg/dL) TG6.78 mmol/L(600 mg/dL) 至少一个其它CHD危险因素,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabetic Med. 2002;19:201-211.,阿托伐他汀 10 mg/日,安慰剂,随机分组 n2838,至少4年双盲治疗 或 304个主要终点事件,6周 安慰剂基线期,CARDS试验设计,主要终点: 从随机分组到发生主要心血管事件的时间,Completion Date: Term

28、inated early in 2003 due to significant benefit observed in atorvastatin arm,完成时间: 由于阿托伐他汀显著降低了主要终点的风险，试验于2003年提前完成,TC和LDL-C的降低,TC (mmol/L),LDL-C(mmol/L),0,2,3,4,1,4.5,2,3,4,1,4.5,随访年,随访年,0,0,1,2,3,4,0,2,4,6,安慰剂,阿托伐他汀,平均降低 26% 1.4 mmol/L (54mg/dL) p0.0001,平均降低 40% 1.2 mmol/L (46mg/dL) p0.0001,主要终点事件

29、的降低,相对危险降低 37% (95% CI: 17-52),年,328,305,694,651,1074,1022,1361,1306,1392,1351,阿托伐,安慰剂,1428,1410,安慰剂 事件数127,立普妥 事件数83,累积风险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,P=0.001,糖尿病患者的调脂治疗,糖尿病血脂异常的特征：TG增高,HDL-C降低，小而密LDL增多，LDL-C增高或正常. 糖尿病患者调脂目标仍然以LDL-C为主要目标 合并心血管病: 极高危,无论基线水平如何,治疗目标为80 mg/dl或降低30-40%; 无冠心病者: 高危,治疗目标为小

30、于100 mg/dl; 如果基线LDL-C已经小于100 mg/dl,是否用药根据临床判断.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,2型糖尿病血脂控制指南,所有确诊冠心病和2型糖尿病的患者均应该使用降脂治疗二级预防心血管事件的发生和死亡。 应该使用他汀类药物一级预防2型糖尿病患者和其他心血管危险因素者的大血管并发症。,Ann Intern Med 2004;140:644-649.,HDL抗动脉粥样硬化机制假说,HDL促进过多胆固醇从巨噬细胞中外流至HDL 最终经胆汁和粪便排除体外,CHD与HDL-C的关系Framingham 心脏研

31、究,Am J Med 1977;62:707714,女性,男性,升高HDL-C药物torcetrapib,是一种胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂 它能抑制HDL与富含甘油三酯的脂蛋白间的脂质交换 从而使循环中HDL-C水平升高,Torcetrapib的三项替代终点研究,ILLUSTRATE： 冠心病， IVUS， HDL62% RADIANCE：遗传性家族性高胆固醇血症，颈动脉B超， HDL52% RADIANCE：混合性高脂血症，颈动脉B超 共入选2800例患者，随访2年 阿托伐他汀 VS 阿托伐他汀+torcetrapib 均获得HDL升高，但预期结果为阴性,Torcetrapib临床终

32、点研究:ILLUMINATE,4-6周阿托伐他汀治疗4-6周，LDL-C100mg/dL 阿托伐他汀 VS阿托伐他汀+torcetrapib 入选15067例：男性或绝经后女性，冠心病或其等危症 计划随访4.5年 随访550天：torcetrapibHDL72.1% 主要终点事件风险反而增加了25% torcetrapib组心血管死亡增加40%,非心血管死亡增加1倍 被迫提前终止,探索后的思考关注HDL的两面性,torcetrapib组收缩压平均升高5.4 mmHg 血钾降低 血钠、碳酸盐、醛固酮水平升高 目前还不清楚这是药物本身的副作用,还是所有CETP抑制剂都有的类效应 HDL的质比量更重

33、要：即功能比水平更重要。 HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能较复杂,除影响胆固醇逆转运外,还与炎症、氧化反应等有关。 血浆HDL-C水平不能代表HDL的全部功能,HDL-C与心血管疾病的关系还有待探索。,TNT-老年亚组研究,入选3809例年龄65岁的冠心病患者 随机给予阿托伐他汀80 mg或10 mg 结果：阿托伐他汀强化治疗组主要终点事件降低19% (P=0.03) 2007年回顾性分析：80岁以上老年患者使用他汀的安全性与年轻患者相当，虽然肌病风险增高也不需调整他汀剂量,回顾性分析：他汀治疗与慢性心衰患者死亡和再住院风险研究 2006年JAMA,24598例符合降脂治疗标准的心衰患者

34、其中12648例心衰后使用他汀 11950例未使用他汀 平均随访2.4年 结果：他汀使心衰患者死亡风险降低24%,住院风险降低21%, 且均具有统计学意义(P0.001),前瞻性研究：CORONA,随机、双盲、安慰剂对照研究 5011例年龄60岁,缺血性慢性收缩性心衰患者,随访3年 左室射血分数0.40(NYHA 和级)或0.35(NYHA 级) 瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂 主要终点：心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中 结果：瑞舒伐他汀10 mg/d显著降低LDL-C,降幅达44% HDL-C升高2 mg/dl 主要终点事件：降幅为8% (P=0.12) 全因死亡和总体冠脉事件也未能显著减少,CORONA研究的启示,他汀对于慢性心力衰竭本身无确切治疗作用,待更多试验证实 他汀的临床益处是因降低LDL-C而影响动脉粥样硬化病变所致 他汀对骨骼和