特发性肺纤维化急性加重的治疗

1、特发性肺纤维化急性加重的诊治,间质性肺疾病（Interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD ） ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。,一、概 述：,共同特征： 渐进性劳力性气促 限制性通气功能障碍，伴弥散功能（DLCO）降低 低氧血症 影像学上的双肺弥漫性病变 最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸 功能衰竭而死亡,一、概 述：,已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病,特发性间质性肺炎（II

2、P）,肉芽肿所致DPLD， 如结节病，外源性过敏性肺泡炎,其他类型的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症,特发性肺纤维化（IPF）,除 IPF 以外的特发性间质性肺炎,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）,隐原性机化性肺炎 （COP）,脱屑型间质性肺炎 （DIP）,急性间质性肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP）,淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,弥漫性实质性肺疾病（DPLD）,间质性肺病的分类,特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）： 指原因不明、出现在成人、局限于肺、进行性致纤维化的间质性肺炎, 其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎(

3、usual interstitial pneumona, UIP)。,IPF的定义：,IPF的自然病程是渐进性的，肺功能逐渐恶化的，最终至呼吸衰竭的慢性过程； IPF的平均生存期约为三年； 然而近年来人们发现少数IPF患者在稳定期或稳定期过后会突然出现呼吸状态恶化，因而认为少数IPF患者的发展过程可能不是一个渐进性的，而是存在急性加重情况(AEIPF)。,特发性肺纤维化急性加重：,由于诊断标准不同，病例数量较少，且大多数文献报道为回顾性分析，故AEIPF的确切发病率尚不清楚。 Kim等按Kondoh等的诊断标准第1年急性加重的发生率为 8.5%，第 2年为9.6% ； 而采用Akira 等的诊

4、断标准则急性加重的发生率可达15.4% 和15.0%； 目前估计急性加重实际发生率在 4.8%- 19%。,二、AEIPF的发病率：,IPF急性加重的危险因素与肺功能下降的水平关系不大，亦与年龄、吸烟史无关，但在男性多见。 国外研究报道提示危险因素可能包括： 外科肺叶切除手术 胃食道反流 支气管肺泡灌洗术(BAL),三、AEIPF的危险因素：,1、肺泡上皮细胞完整性缺失和受损造成通透性增加和(或)不能有效清除肺泡表面纤维蛋白，使纤维蛋白在肺泡表面进行重建，诱使更多的炎症细胞在肺内聚集活化，释放各种炎症介质和氧自由基，从而破坏肺间质结构，造成弥漫性肺泡损伤。 2、凝血系统激活和纤维蛋白溶解状态，

5、因临床上提示抗凝治疗可能降低AEIPF的病死率。,四、AEIPF的发病机制,3、纤维细胞功能异常：当肺部的炎症和释放的大量炎性细胞因子如IL-8，TGF-B等均可刺激成纤维细胞增殖和胶原分泌增多，加重IPF的发展。 4、遗传因素：相关基因突变可导致端粒酶变异，造成肺泡上皮细胞修复能力下降，促使AEIPF的发生发展。,四、AEIPF的发病机制,原有疾病的病理基础上叠加弥漫性肺泡损伤(DAD)。如不均一性、斑片状胶原纤维化和大量或纤维灶，伴周边和胸膜下蜂窝改变。,五、AEIPF的病理学特点,DAD则呈现弥漫性肺泡间隔增宽，肺泡壁肿胀和单核细胞浸润，型细胞增生，肺泡内可见纤维蛋白渗出物，伴或不伴有透

6、明膜形成及支气管上皮鳞状上皮化生。,临床特征： AEIPF患者早期可表现为咳嗽、发热、或流感样症状，但无特异性； 近期(多在30天以内)出现呼吸困难或原有的呼吸困难进行性加重。 大部分患者可出现较严重的低氧血症。 急性或亚急性呼吸困难伴严重低氧血症是AEIPF患者主要特征性表现。,六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查,胸部X线表现为弥漫性磨玻璃样改变。,六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查,胸部CT表现为原有IPF病变的基础上新近出现双侧肺实质弥漫性浸润阴影，呈磨玻璃样改变或实变阴影，或病变融合，,实验室检查： 肺功能表现为肺换气功能障碍，用力肺活量(FVC)下降超过1

7、0%； 血气分析在相似条件下PaO2下降超过10mmHg，或氧合指数(PaO2/FiO2)225mmHg； 血中白细胞升高，与激活T细胞和中性粒细胞有关的细胞因子升高有关， 血清LDH可升高。,六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查,目前尚无统一诊断标准，最近Collard提出的诊断标准如下： 既往或现在诊断IPF。 无明显诱因的呼吸困难在30天内加重或出现。 胸部HRCT显示在原有UIP征象基础上(如网格状阴影，蜂窝肺)，新近出现的双侧肺磨玻璃状改变和(或)病灶融合。 通过气管内分泌物与BALF证实没有明确感染证据。 除外以下诱因：左心功能不全，肺栓塞，有明确病因的急性肺损害(如败

8、血症，误吸，创伤，肺挫伤，脂肪栓塞，急性胰腺炎等) 如果患者缺乏相关资料不能满足以上5条标准，应称其为疑似的AEIPF，即虽然临床上表现原因不明的IPF症状急性恶化，但因缺少某些实验室检查临床指标不能完全满足上述5条诊断标准。,AEIPF的诊断标准：,IPF急性加重治疗困难，预后差。虽然不同的治疗药物及策略曾用于急性加重的治疗包括大剂量的糖皮质激素冲击治疗，抗炎制剂和免疫抑制剂 ( 如环磷酰胺、环孢素A、吡非尼酮)和抗凝治疗，但目前无随机对照的临床试验证实以上治疗的效果。,七、AEIPF的治疗：,对其剂量仍有争论，一般认为甲强龙500-1000mg/d，静脉滴注，冲击治疗3天，随后1-2mg/

9、kg/d或120mg/d分次静脉注射，以后改口服32-48mg/d，或强的松 40-60mg/d，4-8周后逐渐减量至维持量。 激素冲击只对部分患者有效。证明激素治疗有效的研究显示，患者治疗前后的临床表现，肺功能，氧合指数以及肺部影像学表现等显著改善。,1、皮质激素：,个别报道，激素冲击后长期小剂量激素维持治疗对少数症状较轻，发现及时或既往未使用糖皮质激素治疗者疗效较好，对于不同影像学分型，激素的治疗效果有差异。 糖皮质激素对周边型治疗效果好，而对多灶型或弥漫型分布者治疗效果差。 糖皮质激素治疗对病情严重的患者常无明显效果，即使应用机械通气仍有很高的病死率。,ATS/ERS联合发表的指南指出，

10、免疫抑制剂环孢素A对于IPF的治疗“有一定作用”，但由于其肝、肾毒性，目前较少用于AEIPF的治疗； 在应用甲强龙的同时加用环磷酰胺500-750mg/m2，每3周静脉注射一次。 甲强龙冲击治疗后，每日给硫唑嘌啉1-2mg/kg/d或环孢素A1-2mg/kg/d，48周观察疗效。,2、免疫抑制剂：,AEIPF患者存在凝血和纤维蛋白溶解代谢紊乱，血中D-二聚体活性升高，肺泡毛细血管床内可见小的凝血块，肺泡腔内可见纤维蛋白沉积，提示患者凝血系统激活，在给予低分子肝素治疗后，血中D-二聚体活性降低，病死率下降。,3、抗凝治疗：,顽固性低氧血症是AEIPF主要临床表现，应立即给予高浓度吸氧，如单纯吸氧

11、不能改善低氧血症应及时给予机械通气。首选无创通气，若患者氧合状态无改善，应及时改用气管插正压通气。,4、氧疗和机械通气：,在AEIPF不能排除感染时，因同时使用大剂量激素及免疫抑制剂，通常需抗感染治疗，一旦排除感染则停抗生素。,5、抗感染治疗：,多粘菌素B纤维（PMX）血液灌流治疗更多被应用于重症脓毒血症、感染或是复合外伤患者的治疗，其主要为吸附清除内毒素，已有部分临床试验表明间质性肺炎出现急性加重时PMX灌注有一定治疗效果。 靶向治疗，部分影响纤维细胞生长季及胶原沉积的通路和新的因子已得到证实与IPF发生及急性加重有关，相应的靶向试验治疗也在部分模型动物中试验，相信未来针对IPF及AEIPF来说，靶向治疗必然成为趋势。,6、其它措施：,AEIPF病死率高，预后差，患者大多在3个月内死亡。出现IPF急性加重患者的预后较未出现患者明显不佳。 Kim报道的究中，IPF急性加重的病死率为78%，其中大部分患者死于前1个月。自Kondoh到Kim等专家的研究，历经10余年，所报道的病死率多为30%-80%。,七、预后,综上所述，临床医师和研究者已经日益关注急性加重IPF自然病程中发挥的重要作用。由于IPF急性加重可以IPF慢性过程中随时出现，与IPF的基础病情严重