天然药物化学

1、绪论1. 什么是天然药物：天然药物是指来源于植物、动物、矿物和微生物的药物粗品：如中药饮片、动物器官、微生物发酵物提取物：如中药浸膏一定纯度的化合物：吗啡、青霉素、紫杉醇等2.提取分离的一般原则常见溶剂的极性强弱顺序：石油醚 溶剂汽油 四氯化碳 三氯乙烷 苯 二氯甲烷 氯仿 乙醚 乙酸乙酯 丙酮 乙醇 甲醇 乙腈 水 吡啶 伯醇基(C6-OH) C2-OH其它仲醇基；e -OH a-OH（四）苷链的裂解（糖链的降解）酸催化水解反应(醇解)、乙酰解反应、碱催化水解和-消除反应、酶催化水解、过碘酸裂解反应酸催化水解反应(醇解)：缩醛结构,易为稀酸催化水解、常用的有:硫酸,盐酸,甲酸,乙酸等水解难易

2、规律:苷原子的电子云密度和空间环境1苷原子不同:N-苷 O-苷 S-苷 C-苷 2呋喃糖 吡喃糖 (50-100倍) 3酮糖醛糖4吡喃糖苷中C5位的取代基越大越难水解,即：五碳糖甲基五碳糖六碳糖七碳糖-COOH取代 5去氧糖羟基糖氨基八、糖和苷的提取分离单糖、低聚糖易溶于水，难溶于低极性有机溶剂；多糖难溶于冷水；苷类极性随着糖基的增多而增多。1糖和苷的提取：一般利用水或醇进行抽提，为防止苷在提取中发生水解，可用乙醇或沸水作为溶剂进行提取。 糖类提取以后需要进一步除去大量的非糖杂质，再进行混合糖的分离。2多糖的分离：离子交换树脂法：根据纸层析分离糖类极为方便有效的事实，将纤维素层析和离子交换结合

3、起来制成一系列离子交换纤维素，用于分离糖类。3纤维素柱色谱：吸附色谱、分配色谱；以不同浓度 的乙醇作为洗脱剂4凝胶滤过法：凝胶滤过可分离大小和形状不同的分子5季铵氢氧化物沉淀法：季铵氢氧化物是一类乳化剂，可与酸性糖形成不溶性沉淀。6分级沉淀或分级溶解法：常用的分级沉淀法是在混合多糖的浓水溶液中，逐步加入乙醇，收集不同醇浓度下析出的沉淀7制备性区域电泳：分子大小、形状及所负电荷不同的多糖在电场的作用下迁移速率是不同的黄酮类化合物一、定义：黄酮类化合物是泛指两个具有酚羟基的苯环（A-与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物。1黄酮类：以2-苯基色原酮为基本母核，C3无含氧取代基2黄酮醇

4、类：以2-苯基色原酮为基本母核，C3有含氧取代基3二氢黄酮类4二氢黄酮醇类5异黄酮类：其B环连接在C3位上 （大豆素 R=H；大豆苷R=glc）6查耳酮类：两苯环之间的三碳链为开链结构 二、黄酮类的理化性质及显色反应（一）性状形 态：黄酮类化合物多为晶性固体，少数为无定形粉末。颜 色：黄酮（醇）及其苷：显灰黄-黄色。若7-及4-位引入-OH 和OCH3等，颜色加深。 查尔酮：显黄-橙黄色。 二氢黄酮（醇）及异黄酮：不显色或显微黄色。 花色苷及苷元：颜色随pH不同而变化：pH8.5 显兰色。旋光性：游离苷元：二氢黄酮（醇）、黄烷（醇）有旋光性，其余黄酮类化合物无旋光性。苷类：因为糖分子的引入，具

5、有旋光性，且多为左旋。（二）溶 解 性1苷与苷元黄酮类化合物的溶解行为与其结构及存在状态有很大的关系苷元： 难溶或不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚等有机溶剂苷： 可溶于水、乙醇、甲醇中，难溶于苯和氯仿水溶度：苷元苷，连糖越多，水溶度越大取代基对溶解度的影响：羟基数目越多，水中溶解度增加，羟基甲基化后，在有机溶剂中溶解度增加2苷元 黄酮、黄酮醇、查耳酮等：难溶于水平面性强的分子，因分子与分子间排列紧密，分子间引力较大 二氢黄酮及二氢黄酮醇等：溶解度稍大因系非平面性分子，故分子与分子间排列不紧密，分子间引力降低，有利于水分子进入，溶解度稍大。 花色苷元（花青素）类：水溶度较大虽也为平面性

6、结构，但因以离子形式存在，具有盐的通性，故亲水性较强。3苷类：苷元相同时，羟基糖越多，糖分子越多，水溶度越大。同一苷元，3-O-葡萄糖苷的水溶度7-O-葡萄糖苷三、呈色反应：还原反应、与金属盐类试剂的络合反应、硼酸显色反应、碱性试剂显色反应（一）还原试验鉴别1盐酸-镁粉（或锌粉）反应 操作：样品/乙醇中加入少许镁粉振摇，滴加 几滴浓HCl，即可显色。黄酮（醇）、二氢黄酮（醇）橙红紫红色查耳酮、橙酮、儿茶素（）异黄酮类除少数例外，也不显色花色素及部分橙酮、查耳酮在浓盐酸中会变色，为排除干扰，故需做空白对照实验2硼氢化钠反应区别二氢黄酮类（二）金属盐类试剂的络合反应 C3-OH，C5-OH，邻二O

7、H（+）结果：颜色，沉淀用途：鉴定，结构测定，提取1. 铝盐1AlCl3溶液，络合物多为黄色，为显色剂和比色测定 2. 铅盐 常用1醋酸铅及碱式醋酸铅水溶液，可生成黄红色沉淀应用：鉴定、提取及分离工作3ZrOCl2（锆盐） 原因：3-OH，4-酮基络合物稳定性5OH，4-酮基络合物稳定性4镁盐鉴别两类二氢黄酮 5. 氯化锶（SrCl2）鉴别邻二OH具邻二酚OH黄酮类/氨性甲醇 绿色棕色乃至黑色（三）硼酸显色反应（四）碱性试剂显色反应碱：氨蒸汽 可逆； 碳酸钠水溶液 不可逆；二氢黄酮类 开环 橙色黄色黄酮醇类 黄色棕色（通入空气）其他黄酮无此反应含有邻二羟基或3,4-二羟基取代的黄酮类 不稳定

8、易氧化 黄色深红色绿棕色四、黄酮类化合物的提取与分离存在形式：花、叶、果等组织中苷；木部坚硬组织中游离苷元 原理：黄酮类化合物的溶解性 和酸性，相似相溶与酸碱理论（一）选择溶剂苷元：极性小的溶剂，如氯仿、乙醚、乙酸 乙酯等回流提取苷及极性大的苷元：用丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、醇-水加热提取 极性稍大的甙元一般指：羟基黄酮、双黄酮、 橙酮、查尔酮多糖苷类：一般用沸水提取花青素类：可加少量酸（如 0.l盐酸） （二）粗分剂萃取法（系统分离法）、碱提酸沉法、碱提酸沉法、炭粉吸附法、树脂吸附提取法 1溶剂萃取法原理：利用黄酮类与其它杂质极性不同，选不同溶剂进行萃取2碱提酸沉法原理：酚羟基与碱成盐，溶

9、于水；加酸后析出碱： 常用Ca(OH)2，即石灰乳(石灰水)优点： A：使含酚羟基化合物成盐溶解；B：使含羧基杂质（果胶、粘液质、蛋白质等）形成沉淀注意：A ：提取时，碱液浓度不宜过高；B：加酸酸化时，酸性也不宜过强应用：芦丁和槲皮素的提取、分离和鉴3活性炭吸附法适于苷类的精制 4活性炭吸附法适于苷类的精制（三）分离方法极性 硅胶 柱色谱法氢键 聚酰胺 柱色谱法分子大小（量） 凝胶 柱色谱法酸性 梯度pH萃取法特殊结构 金属盐络合法常用的分离方法有柱层析法、萃取法、铅盐法、HPLC法、薄层层析法等 五.黄酮类化合物的检识与结构测定1色谱法的应用：硅胶TLC、聚酰胺TLC、纸色谱（PC） 2紫外

10、光谱 31H-NMR 4 13C-NMR 5 质谱黄酮类化合物在甲醇溶液中的UV光谱特征：两个谱带、与结构的关系苯甲酰基 峰带（220280nm）；桂皮酰基 峰带（300400nm）萜类和挥发油一、萜类化学结构：异戊二烯的聚合体及其衍生物；生源途径：甲戊二羟酸（MVA） 是最关键的前体物。定义：凡由甲戊二羟酸衍生，分子式符合(C5H8)n通式的衍生物。萜类化合物常常根据分子结构中异戊二烯单位的数目进行分类。二、萜类的生源学说1经验的异戊二烯法则（1）将橡胶进行焦化反应，或将松节油的蒸汽经氮气稀释后，在低热下通过红热的铂丝网时，均能获得产率很高的异戊二烯；（2）1875年Boochardat曾将

11、异戊二烯加热到280，发现每两分子异戊二烯由Diels-Alder 反应聚合成二戊烯。l 基于以上事实，Wallach于1887年提出“异戊二烯法则”，认为自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯演变而来，并以是否符合异戊二烯法则作为判断是否为萜类的一个重要原则。l 但是，有许多天然萜类化合物的碳架结构无法用异戊二烯的基本单元划分，而且当时在植物的代谢过程中也很难找到异戊二烯的存在。经验的异戊二烯法则：自然界存在的萜类化合物均是由异戊二烯衍变而来，是异戊二烯的聚合体或衍生物，并以是否符合异戊二烯法则作为判断是否为萜类化合物的一个重要原则称为“经验的异戊二烯法则”。2生源的异戊二烯法则l Ruzic

12、ka首先提出萜类化合物的前体物是“活性的异戊二烯”的假设l Lynen首先证明了焦磷酸异戊烯酯(IPP)的存在；l Fokler于1956年证明3（R）-甲戊二羟酸(MVA)是IPP的关键性前体物质萜类化合物是经由MVA途径衍生的一类化合物，这就是“生源的异戊二烯法则” IPP（焦磷酸异戊烯酯）和DMAPP(焦磷酸，-二甲基烯丙酯)目前被认为是萜类成分在生物体形成的真正前体，是生物体内的真正的“活性的异戊二烯”，在生物合成中起着烷基化和延长碳链的作用。三、单萜类l 定义：是指骨架由2个异戊二烯单位构成、含10个碳原子化合物类群l 通式：C10H16，由两个异戊二烯单位组成。l 分布：高等植物、

13、昆虫和海洋生物。l 存在形式：单独、糖配体、混杂萜类的萜源功能基。l 具有挥发性，是植物挥发油中的主要成分。l 含氧衍生物多具有较强香气和生理活性，是医药、化工的重要原料。四、卓酚酮类 具有芳香化化合物的性质，有酚的通性，酸性介于酚类和羧酸之间，即：酚 卓酚酮类 羧酸。 酚性羟基易于甲基化，不易酰化。 羰基类似于羧酸中羰基，但不和一般羰基试剂反应。 可形成多种金属配合物，显示不同的颜色，用以鉴别。如：与铜络合绿色结晶，与铁络合赤红色结晶。 多具有抗菌活性，但同时多具有毒性。五、环烯醚萜类化合物理化性质：1多数为白色结晶或无定型粉末，味苦，因分子中C1，C5，C9多为C*，多具有旋光性。2多以苷

14、的形式存在，与其成苷的糖几乎全是葡萄糖。苷类易溶于甲醇、水等，可溶于乙醇，丙酮，正丁醇等，难溶于氯仿、乙醚等亲脂性溶剂。3苷元具有半缩醛结构，性质活泼，遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸等易发生氧化或聚合，从而产生颜色变化。 鉴别如： 应用鉴别：利用其与酚类、胺类呈各种颜色来识别。六、倍半萜类概述 1定义：C15H24，由三个异戊二烯单位组成，符合通式（C5H8）3。2分布：多以醇、酮、内酯或苷的形式存在，广泛分布于植物、海洋动植物中。3挥发油中高沸点部分的主要组成成分，沸点：250-280，具有挥发性，分子中氧的含量增加，沸点增高，挥发性下降。4含氧衍生物多有较强香气和生物活性（医药、食品、化妆品

15、的重要原料）。5结构环数：无环、单环、双环、三环等。 6构成环的碳原子数：五元环-十二元环。7含氧官能团：倍半萜醇、醛、酮、内酯等。 8代表化合物：青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚七、愈创木内酯类及薁类n 非苯环芳烃化合物，高度共轭体系。 360-700nm有强吸收，蓝绿色。n 挥发油高沸点部分的组成成分，bp 250-300，挥发油因含有薁类可见兰色、紫色或绿色。n 易溶于乙醚、甲醇等有机溶剂，不溶于水，可溶于强酸。分离：用60-65%硫酸/磷酸进行提取，将提取液加水稀释，薁类析出，过滤即得。预试挥发油中的薁类成分：Sabety反应:取挥发油一滴溶于1ml氯仿中，加入5溴的氯仿溶液，若产生蓝紫色或

16、绿色时，表明有薁类化合物的存在。Ehrlich试剂（对二甲胺基苯甲醛浓硫酸）反应产生紫色或红色。八、二萜 1概述：n 二萜类（diterpenoids）是由四个异戊二烯单位构成、含二十个碳原子的化合物类群。n 结构显示多样性，但都是由焦磷酸香叶基香叶酯衍生而成，几乎都呈环状结构。n 广泛分布于植物界。许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、丹参醌、银杏内酯等。2化学结构分类：链状二萜较为少见，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇。环状二萜维生素A是一种重要的脂溶性维生素。九、二倍半萜：是由5个异戊二烯单位构成、含25个碳原子的化合物类群。多为结构复杂的多环性化合物。迄今来

17、自天然的二倍半萜有六种类型约30余种化合物。十、萜类化合物的理化性质1性状1）形态 2）味 3）旋光和折光性2溶解性：萜类化合物亲脂性强，易溶于醇及脂溶性有机溶剂，难溶于水。萜类的苷化物含糖的数量均不多，但具有一定的亲水性，能溶于热水，易溶于甲醇、乙醇溶液，不溶于亲脂性有机溶剂。十一、萜类化合物的提取和分离1萜类的提取：1）溶剂提取法 2）碱提取酸沉淀法 3）吸附法2萜类的分离：1）结晶法分离 2）柱色谱法 3）利用结构中特殊官能团进行分离十二、挥发油又称精油，是植物或中草药中具有芳香气味，在常温下能挥发的油状液体的总称。含氧萜中，沸点随着官能团的极性增加而增高。醚酮醛醇酸1性状：颜色：大多为

18、无色或淡黄色的透明液体，若含有薁类则具有其他颜色。如：洋甘菊油显兰色，苦艾油显蓝绿色，麝香油显红色。气味：大多具有特殊香气或特殊气味，有辛辣灼烧感，少数具有臭味，如：败酱，或腥气味，如：鱼腥草。通常挥发油的气味是其品质优劣的重要标志。状态：常温下为透明液体，有的冷却主要成分会析出，习称脑，如：樟脑。挥发性：挥发油在常温下自行挥发而不留任何痕迹。溶解性：不溶于水，易溶于有机溶剂，如：石油醚，高浓度的乙醇溶液中。2物理常数：沸点：一般在70300oC之间，可随水蒸气蒸馏。比重：多数比水轻，少数比水重，相对密度在0.851.065之间。几乎都具有光学活性，比旋光度+97177o范围内。具有较强的折光

19、率，折光率在1.431.61。3稳定性：对光线，空气，温度等敏感，易氧化变质，因此对储备方法要求高。4提取1水蒸气蒸馏法 2.浸提法（油脂吸收法、溶剂萃取法、超临界萃取法）3.冷压法5分离（1）冷冻处理 （2）分馏法：根据各成分沸点的不同进行精馏。含氧萜中，沸点随着官能团的极性增加而增高。醚酮醛醇 季胺碱 脂肪胺脂氮杂环 芳胺芳氮杂环 酰胺基4影响生物碱碱度的因素1）氮原子的杂化度 2）电子效应 a诱导效应b诱导场效应c共轭效应3)立体效应(空间效应) 4)分子内氢键缔合效应5氮原子的杂化度：生物碱的碱性随原子杂化度的增加而增大，即sp3sp2sp。脂肪胺类的pKa 芳氮杂环pKa电子效应：无

20、论是诱导效应还是共轭效应，究其实质是各因素最终影响了氮原子的电子云密度，从而影响了其接受质子并与之结合的能力，影响了其碱性。诱导效应： 诱导效应是影响生物碱碱性强度的重要因素。供电子取代基，如：烷基等，使氮原子上的电荷密度增大，从而使碱性增强；吸电子基，如：芳基、酰基、醚氧键、双键、羟基等，使氮原子上的电荷密度减少，使碱性减弱。诱导场效应共轭效应：生物碱分子中氮原子上的孤对电子与双键形成p-p共轭时，使氮原子电子云密度降低，分子的碱性减弱。酰胺立体效应立体共轭效应：氮孤对电子和共轭体系中p电子产生共轭的立体条件是二者的P电子轴共平面。分子内氢键缔合效应生物碱的检识：生物碱的检识通常用沉淀反应和

21、显色反应来进行。六、生物碱的提取分离除挥发性生物碱用生药粉末碱化，水蒸气蒸馏外，一般都可借助于酸、碱和有机溶剂来提取。一、总生物碱的提取方法主要有：溶剂法、离子交换树脂法和沉淀法等方法。水或酸水溶剂提取法（一） 溶剂法 高极性有机溶剂提取法 低极性有机溶剂提取法1. 用酸水提取-以生物碱盐的形成提出1）H2SO4 、HCl 、 醋酸、酒石酸、柠檬酸(1-5%) 2）渗漉法 3）酸水用碱(Na2CO3，氨水，石灰水)碱化游离出生物碱，离心过滤 转移至低极性有机溶剂中，蒸去溶剂，亲水性生物碱可用离子交换树脂进行分离。优点：安全，经济，适合于工业生产缺点：水溶性杂质较多(糖，蛋白，皂苷，鞣质，无机盐，水溶性色素)2.用高极性有机溶剂提取-以生物碱和生物碱盐的形式提出。无论游离，成盐，均易溶于甲醇，乙醇，丙酮；可不加酸或少量酸。优点：可避免亲水性的多糖、蛋白质、无机盐溶入 缺点：使树脂、叶绿素等脂溶