神经胶质细胞的发育及基本功能

1、神经胶质细胞的发育及基本功能1、神经胶质细胞的发育脊椎动物的中枢神经系统（CNS）内的胶质细胞一般分为四种,包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞。其中,室管膜细胞位于脑室或中央管周围,其性质接近神经干细胞,而小胶质细胞是神经系统中游走巨噬细胞的单独一群，被认为来源于外周血。故CNS内胶质细胞的发育般是指AST和OLs的生成，始于胚胎后期并延续到出生后,关于二者的起源目前尚存有争议，大部分观点认可它们源于共同的祖细胞-胶质限制性祖细胞/前体细胞(Glial restricted progenitor/precursor cells, GRPs)，其作为神经管内衬，神经管构成脑的

2、内表面，神经膜细胞来源于神经嵴。1.1 OLs的发育 少突胶质细胞（Oligodendrocyte）起源于中枢神经系统（Central nervous system，CNS）室周区及室下区有增殖能力的神经上皮细胞，即神经前体细胞或神经祖细胞（Neuralprogenitor cell,NPC ），发育过程历经NPC少突胶质祖细胞（Oligodendrocyte preprogenitor）少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte progenitor cell，OPC）幼稚少突胶质细胞(Immature oligodendrocyte)成熟少突胶质细胞（Mature oligodend

3、rocyte)几个阶段。在各个发育时期细胞表达特异性的标志蛋白，只有当细胞发育成熟，开始表达MBP，PLP，MOG等髓鞘相关蛋白后，细胞才具髓鞘形成的能力。1.2 AST的发育1.2.1 正常成年动物脊髓AST的来源 传统的观点认为，正常情况下，CNS内细胞的补充來自两个限定区域：侧脑室的室管膜下区和海马齿状回的神经干细胞。一般认为脊髓内正常发育的绝大部分AST是由前体细胞GRPs,经历星形胶质前体细胞，最终发育为成熟的AST。也可由放射状胶质细胞或室管膜细胞分化形成。成年脊髓AST的主要来源有两类细胞：一类是位于中央管周围的缓慢分裂的室管膜细胞；还有一类就是在脊髓灰质和白质内弥漫分布的NG2

4、阳性的少突胶质前体细胞尽管很多研究认为OPCs在正常脊髓内只形成少突胶质细胞,而不会分化为AST。其中室管膜细胞是补充维持正常脊髓内胶质细胞数量的主要来源。1.2.2 脊椎损伤后新生AST的来源 脊髓损伤发生后，脊髓内的前体细胞和AST等迅速做出反应，生成新的AST。但在损伤条件下情况会变的复杂，可能会随着损伤的进展发生变化。其来源主要包括以下三种： AST自身的活化 正常体内的AST更多的时候表现出终末分化细胞的特性，很少会增殖分裂。脊髓损伤发生时，原本静止的细胞很快发生活化，形成反应性增生的AST。这些增生细胞的胞体和突起均明显肥大，基因表达等也会出现异常。反应性增生的AST是构成胶质瘢痕

5、的主要细胞，且能够表达或分泌抑制神经轴突再生的分子，如硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)等，通常被认为起干扰脊髓损伤后功能恢复的作用。 室管膜细胞的分化形成 位于中央管周围的室管膜细胞在正常脊髓内非常缓慢的进行分裂增生。脊髓损伤后，室管膜细胞迅速活化、增殖、离开中央管向损伤部位迁移，最终大部分分化形成新的AST参与胶质瘢痕的形成，少量形成少突胶质细胞参与髓鞘的再生。脊髓损伤后，室管膜细胞增殖的速度可达到正常脊髓增殖速度的50倍以上。在脊髓损伤后的早期就探测到分裂的室管膜细胞。如脊髓剑刺伤后，24小时内就在中央管检测到增殖的信号，这些增殖的细胞迁移到损伤部位，逐渐失去室管膜细胞的外形和特性，分化为A

6、ST。虽然这些分化形成的AST很少表达GFAP但是可表达其它标记抗原，如GLAST等标记。室管膜细胞来源的AST主要位于损伤的中心，常形成胶质瘢痕中心，在其外围通常包绕着纤维母细胞样的基质细胞。这些基质细胞主要来源于周围血管的周皮细胞，对损伤范围的封闭和组织的再整合意义重大。 NG2阳性的OPCs分化形成 虽然室管膜细胞是损伤后脊髓内重新分化形成新的AST的主要来源，但多个研究提示除了中央管的室管膜细胞，脊髓其它部位也存在形成新胶质细胞的前体细胞如在脊髓损伤后白质周边软膜下可观察到大量的增殖的前体细胞甚至在脊髓中央管已经破环消失的情况下，在脊髓损害部位还可见到大量的细胞增殖和胶质形成。这些增殖

7、的细胞很可能就是源自脊髓内弥漫分布的OPC。脊髓内弥漫分布的NG2阳性的OPCs在未损伤的脊髓主要分化形成OLs，很少看到其形成AST。脊髓损伤发生时，OPCs大量增殖，是形成新的髓鞘的主要细胞；除此之外，部分细胞也可分化形成新的AST。如在脊髓损伤后的早期,即可观察到NG2阳性的OPCs分化形成AST。2、 神经胶质细胞的功能2.1 支持、营养功能 神经胶质细胞通过缝隙连接形成三维网络状结构在脑和脊髓内对神经元予以支持。AST一方面通过血管周足和突起连接毛细血管与神经元，对神经元起运输营养物质和排除代谢产物的作用，另一方面还能产生神经营养因子，维持神经元的生长、发育和功能的完整性。AST能摄

8、取神经元释放的谷氨酸和一氨基丁酸，再转变为谷氨酰胺而转运到神经元内，从而消除氨基酸递质对神经元的持续作用，同时也为神经元合成氨基酸类递质提供前体物质。AST还可以合成和分泌多重生物活性物质，如血管紧张素原、前列腺素、白介素以及多种神经营养因子。2.2 在中枢神经系统中再生、修复作用 当脑与脊髓受到损伤时，小胶质细胞能转变成巨噬细胞，清除变性的神经组织碎片，作为第一步，原有的小胶质细胞以及从血液中浸润到受损的中枢神经损伤位点的巨噬细胞进行分裂，并清除濒死细胞的残骸。而星形胶质细胞则能依靠增生形成胶质瘢痕，充填缺损。弥补这些损伤和丢失的细胞同样是神经再生的必要因素。胶质瘢痕对于再生轴突重建具有阻碍

9、轴突穿越和分泌神经营养因子促轴突再生的双重作用。2.3 绝缘作用和屏障作用 少突胶质细胞一个重要功能是围绕轴突产生髓鞘。髓鞘是一种高电阻的覆盖层，有绝缘作用。星形胶质细胞的血管周足是构成血脑屏障的重要组成部分，除了在屏障的诱导生成和形态维持中发挥重要作用外，星形胶质细胞和其它细胞还能够释放多种化学物质，在几秒或几分钟内调节内皮细胞的通透性。在内皮分化和诱导的过程中，星形胶质细胞胞外基质起到了很重要的调节作用；转化生长因子(TGF-)、胶质细胞源性营养因子(GDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素-6(IL -6)和一些类固醇物质被确认参与了这一过程。一些由脑血管内皮细胞分泌的

10、因子则具有诱导星形胶质细胞分化的功效。已经知道，白血病抑制因子（LIF）及其受体参与了星形胶质细胞的在体分化过程。脑毛细血管内皮细胞和胶质细胞共培养的结果表明, 在实验性氧剥夺（OGD）条件下，胶质细胞分泌的可溶性因子使内皮细胞对OGD的敏感性增加。2.4 参与物质代谢 AS能摄取神经元释放的谷氨酸和一氨基丁酸，再转变为谷氨酰胺而转运到神经元内，从而消除氨基酸递质对神经元的持续作用，同时也为神经元合成氨基酸类递质提供前体物质。AS还可以合成和分泌多重生物活性物质，如血管紧张素原、前列腺素、白介素以及多种神经营养因子。2.5 维持调节离子浓度 星形胶质细胞膜上的钠泵活动可将细胞外过多的K+泵入胞

11、内并通过缝隙连接将其分散到其他神经胶质细胞，以维持细胞外合适的K+浓度，有助于神经元电活动的正常进行。当神经胶质细胞受损而过度增生时，将K+泵入细胞内的能力减弱,，可导致细胞外高K+，使神经元的兴奋性增高，从而形成局部癫痫病灶。星形胶质细胞膜上的钠泵活动也可将细胞外过多的K+泵入毛细血管内。2.6 参与中枢神经的免疫调节和炎症反应 AS可作为中枢的抗原呈递细胞，将其细胞膜上的MHC蛋白质分子与外来抗原结合，呈递给T淋巴细胞，起到免疫应答作用。同时，AS还能够产生众多的趋化因子和细胞因子，从而参与到对神经疾病的免疫防御中去。小胶质细胞作为脑内常驻的免疫细胞，主要参与中枢神经系统的免疫和炎症反应。

12、当脑内微环境发生变化(如脑损伤或免疫刺激)时，小胶质细胞可迅速应激成为具有变形和吞噬能力的激活状态，同时释放各种前列腺素类分子、自由基及细胞因子，被认为是主导炎症过程的主要细胞成分。小胶质细胞是脑内固有的免疫效应细胞，小胶质细胞活化后可以改变许多蛋白信号分子的异常表达，进而可启动或放大神经元的损伤反应。脂多糖( LPS) 是革兰阴性杆菌细胞壁主要成分，是一种经典而高效的小胶质细胞活化激动剂。通过与小胶质细胞上的LPS 蛋白结合，从而激活小胶质细胞，并使其表达和释放多种细胞因子和细胞毒性物质，通过触发免疫应答、激活多种蛋白酶而发挥杀伤性作用。小胶质细胞是脑内固有的抗原呈递细胞和主要的免疫效应细胞

13、，通常情况下，小胶质细胞处于静止状态，呈典型的分枝状。体外实验表明它可增加巨噬细胞和小胶质细胞吞噬髓磷脂，诱导小胶质细胞的分化，并能促进T细胞的增殖，这在免疫调节中将起重要作用。2.7 促进神经元分化和神经元生长 神经干细胞的神经发生与神经组织的损伤修复以及学习和记忆过程都有一定的关系。研究表明AS能诱导成年神经干细胞的神经再生，且该能力具有明显的区域特异性。脊髓来源的AS无此能力，新生的AS能增加神经元突起的生长，而较老的则不能。在神经系统发育时期，AS能引导神经元向一定部位迁移，并能诱导神经元突起的生长。Song ，H. 的新研究发现AS对干细胞的作用是双倍的，既能加快干细胞增殖的速度，还

14、能促进其向神经元方向分化。有研究表明，神经胶质细胞特别是AS 在维持脑细胞内环境方面有重要功能，同时还担负着为神经元供能、提供营养因子的职责。在缺血条件下，神经胶质细胞大量增生会影响到微循环，引起局部微循环障碍，从而进一步加重神经元的缺血缺氧表现，在持续低灌注状态下会出现大量神经元胞体破碎、凋亡。实验结果提示，在脑缺血条件诱导下，延髓内部微血管、神经元、神经胶质细胞之间存在相互影响。随着延髓缺血时间的延长，神经胶质细胞的增生为微血管的新生提供了必要的基础。同时微血管的增生本身也为神经胶质细胞的增殖提供能量的贮备。实验时间进一步推移，神经胶质细胞大量增生后，出现了病灶局部的微循环改变，出现局部微

15、循环障碍，导致神经元的减少，考虑出现迟发性神经元死亡。研究还显示在脊髓的AS中，可能存在神经发生抑制因子，它能阻止AS的促神经发生作用，如果这种作用能被增强，将为各种创伤、神经退行性变等所造成的脑组织损伤的治疗提供一种全新的思路。2.8 参与信号转导、传递星形胶质细胞膜上具有电压门控通道和几乎所有已知的神经递质的受体、离子通道受体、G蛋白耦联受体，能接受神经元的信息，并通过自身的功能改变，影响神经元的功能和活动。胶质细胞能产生核因子(nuclear facto r)，NF-B 是一个重要的信号转导因子，它直接把信号转入细胞核内、到达目的基因，是胶质细胞和神经元在基因水平进行对话的语言分子。2.

16、9 抗氧化作用 氧自由基能诱导神经元凋亡或坏死，参与神经元变性疾病的发生发展。AS比神经元含更多的维生素E、谷胱甘肽和超氧化物岐化酶SOD，因此比神经元具有更大的清除活性氧种(ROS)能力，所以能对各种环境刺激(包括辐射)产生反应，保护神经元免受氧自由基NO诱导的损伤，这在CNS的损伤反应中起重要作用。体外细胞研究已发现与AS联合培养的神经元放射敏感性降低，自由基清除能力增强，证实了AS对放射诱导的神经元死亡具有保护作用。2.10 神经元之间通讯作用 胶质细胞能通过探查神经元的放电和彼此之间的交流促成了信息处理过程，从而调节神经元的活性。AS 能通过调节缝隙连接的通透性影响神经信号的传导，从而

17、相互作用、协调反应，共同参与对神经元活动的调节。也已发现AS 可通过受体介导的信号、细胞内钙信号等多种途径与周围细胞相互作用。反之，神经元的活动对胶质细胞也有重要的调节作用，包括它的增殖、分化以及髓鞘化等。突触活动所释放的多种神经递质( Glu、GABA、NA、ACh 等) 能剌激胶质细胞表面的相应受体，使Ca2 + 通透性增加从而激活胶质细胞，这些活化的胶质细胞通过触发递质释放产生神经调节作用。此外，通过被称为“胶质传递”的方式，来自神经元的信号可在胶质细胞网中传递、扩布5。病理情况下，变性神经元周围有神经胶质细胞增生。当轴突被切断后，神经元近端的树突和胞体周围可以看到胶质细胞侵入突触部位的

18、间隙，将突触前和突触后成分分开的现象。此种突触脱失后的变化，已由变性的神经元细胞内电活动记录中得到证实。损伤后神经元活动的异常，导致胶质细胞的电位变化的影响可用来解释神经活动的各种电位变化。2.11 在病理性疼痛中的作用AS与疼痛有密切的关系，它可通过许多重要功能如参与信号转导，被激活而表现出激活的特性，如释放促炎性因子、神经营养因子等，在疼痛调节过程中发挥重要作用。有实验证据可初步推测胶质细胞参与病理性痛的可能机制是：在病理状态中，初级传入纤维末稍释放神经递质( SP、CGRP、ATP、EAAs)、脊髓背角痛觉传递神经元释放的NO、fractalkine、PGs等以及细菌和病毒均可激活胶质细

19、胞。激活的星形胶质细胞和小胶质细胞释放大量神经活性物质和促炎性细胞因子，作用于突触前末稍，增强伤害性神经递质SP、EAAs进一步释放，同时作用于突触后背角痛觉传递神经元，增强其敏感性和反应性，产生和维持病理性痛的状态，激活的胶质细胞释放的促炎性细胞因子还可通过自分泌和旁分泌方式进一步加强自身的释放，而使病理性痛扩大化。因此胶质细胞被激活及其因激活而释放的神经活性物质和促炎性细胞因子，在病理性痛的发生和维持中所起的作用是主动的和不可替代的。促炎性细胞因子的拮抗剂及其受体阻断剂、神经递质阻断剂通过选择性阻断细胞因子及受体的作用而发挥镇痛作用。用CX3CR-1阻断Fraetalkine受体( CX3

20、CR-1只表达于胶质细胞)可产生明显的镇痛效应。2.12 与神经系统疾病的相关性 近年的研究表明神经胶质细胞导致的慢性炎症反应与神经系统退行性疾病之间具有很强的相关性。在多种急性和慢性的神经退行性疾病当中，神经胶质细胞活化后分泌细胞因子等炎症因子对神经元存活具有毒性作用。其所分泌的物质可以通过caspase3通路导致神经元细胞的凋亡。如：A、在癫痫发生部位发现有反应性胶质细胞增生。当AS功能受损时，可导致癫痫的发作。近年来的研究表明，AS参与癫痫的发病机制，癫痫发生后造成AS的激活，具体表现主要以增生和肥大为主，同时伴有GFAP的表达增多。激活的AS成为神经元异常放电与损害的重要促进机制，从而促使癫痫反复发作。在大鼠杏仁核电点燃癫痫模型中，海马病理改变为：海马区锥体细胞神经元缺失及神经胶质细胞的增生。神经胶质细胞增生一方面保护神经元免于损伤，另一方面也促使小胶质细胞的分化导致神经元的损伤加重，表明神经胶质细胞对神经系统疾病具有损害和保护的双重作用。B、在阿尔茨海默病发生部位发现存在有老年斑，AS和小胶质细胞参与老年斑的形成，AS还可能