如何准备分析实验室的现场检查

1、如何准备分析实验室的现场检查,导言,第一部分：分析实验室所需要的标准操作规程,第二部分：,第三部分：,第四部分：,第五部分：电子记录和签名,原始数据的记录与管理,分析仪器的校准和文件备案,产品标样的要求和管理,?,?,?,?,?,?,分析实验室,?,药物生产过程的重要部分,-cGMP,现场检查的主要部分：,19% et 67%,?,质量系统的现场检查：,?,（,1,）,Full inspection,：,SOPs,和,virtual practices,?,（,2,）,PAI,：与申报项目直接有关的实验记录和生产记录,?,-Both,：,Initial records,和,management

2、,、分析仪器的校准和文件备,案、产品标样的要求和管理、,as well as eRecord and eSignature,?,Cute People,：,Learn from selfs errors,，,from others errors,第一部分：分析实验室所需要的标准操作规程,?,一、,CFR21.211Part,：,?,1,、制定条例和规范的具体过程,?,2,、实验室控制管理应包含的内容,?,?,?,?,?,?,?,二、实验室,SOPs,的设置,1,、原材料的,Test,规则,2,、药物产品的测试规则,3,、测试方法的验证,4,、化学试剂和溶剂的管理,5,、记录的管理,6,、分析仪

3、器的使用和校准,制定条例和规范的具体过程,?,实验室任何的规定、标准、取选和测试样品的计划、测试步骤及其他,控制程序的建立：起草部门,-,质量部（,QA,）的审核和批准,-,建立过,程的文件备案。,?,不得随意改动，如必需则：正当的理由和详尽的记录,-Change,Control SOP,?,（,1,）指定人员起草修改方案，,CCF,；,?,（,2,）各有关部门的负责人审阅，同意则签字,?,（,3,）质量部门（,QC,）负责人或代理人审阅、签字；,?,（,4,）文件替换，确定新文件的实施日期和有效期限,实验室控制管理应包含的内容,?,原材料（活性和非活性）、包装用品和标签、药物产品、选取样品的

4、,方案、测试方法和步骤,?,原材料：,USP/NF,、制定合理的,SPEC-ICH,?,包装用品和标签：,Spec,、每一批都要经过实验室的检验、有效期,?,药物产品：放行标准、稳定性测试方案和合格标准,?,样品选取：代表性、追溯性,-,明确标记,?,分析方法：验证确认、准确、灵敏、选择、重复,?,标准品的管理：基准品和工作对照品,?,分析仪器：日常校准,物料检测的规则,?,同一厂家、同一种类、同一生产厂家批号且同时进入制药企业的每一,批次：特定编号和记录,?,依照预先制定的,Spec,：检测项目、分析方法、合格标准,?,检测结果：分析员详细记录、审核员认定，最后报告,COA,必须经质控,部门

5、负责人（,QC,）签名并发行,?,Spec,：性状、特征鉴别、效力（含量）测定、杂质测定、物理特征等,?,特征鉴别：一般两种测试方法（红外、高效液相）、特征离子,?,含量：主活性成分,99.0%101.0%,，,HPLC,?,杂质：有机、无机、残留溶剂,?,合格者：确定有效期（复检期），不得超供应商所定,?,成品同上，包材也要有合适的,Spec,特殊杂质和超限,?,杂志是活性原料的对应异构体，则不受,ICH,约束,?,如果超出限度：,查阅文献、证明是体内已知代谢物、毒性试验,测试方法的验证,?,一、法定方法：,FDA501(b),，,USP/NF,；,可以直接采用？,错！也需要合理的选择性验证

6、，因为例如合成路线不同、,杂志不同，用法定方法就可能检测不到！,?,二、企业开发的方法：美国指导原则和,ICH Q2,不同用途的方法验证项目不尽相同：,专属性：要排除已知杂质、非活性成分、降解物的干扰；,FDA,尤其要求,用强化降解分析作为方法验证的一部分,效力（含量）：分析方法应不受任何降解产物的干扰；附加测试方法,其他,?,化学试剂和溶液管理：,SOP,来规范有效期的确立、适用范围、销毁处,理等，最好专人接收、标签并定期检查；,?,实验记录管理：,SOP,应包括所有与实验数据记录有关的方面，原始数,据的记录管理、测试结果不合格的详细记录和调查、测试方法的验证,数据，稳定性测试的数据等,?,

7、分析仪器的使用和校准：所有仪器均应有完备的校准方案和记录，,S,标准规程包含具体的校验方法、合格标准、校准周期间隔,?,SOPs,是否变动越少越好？非耶！要紧跟现行的科学技术、法规和指,导原则，保持与时俱进！,第二部分：,原始数据的记录与管理,?,一、,cGMP,对原始数据记录和管理的要求,?,二、实验室文件检查的主要内容：,1,、实验记录本和原始数据,2,、,OOS,详情记录,3,、测试方法验证的数据,4,、稳定性测试的数据：测试方案、原始数据和总结报告,?,三、相关实例,cGMP,对原始数据记录和管理的要求,?,现场检查不仅检查企业制定的,SOP,是否完善和确切，更重要的是否遵,守已建立的

8、管理制度，是否将,cGMP,规范落实到日常工作中。,?,审阅原始数据是,FDA,观察企业是否遵守,cGMP,规章制度的一个有效方,法：产品有效期后一年,?,无记录，工作未进行,实验记录本和原始数据,?,实验记录本：每页均有编码的装订本，同时有,SOP,规范发行和存放,?,发行纪录：使用者和发行日期,?,数据记录：签字笔，不允许铅笔；错不能涂，划单线，注理由，签名,和日期,?,在实验过程中及时完成：所有的原始测试数据和计算结果、实验地、,日期、签名；按照时间顺序记录，空白划线、日期、签名,?,审核员检查、签名、日期；有关人员保管,OOS,?,OOS,产生的原因：实验操作误差和样品本身的质量,?,

9、企业应制定,OSS,管理的,SOP,：调查处理程序、结果报告记录,?,具体每一次要制定调查方案,?,OOS,及时汇报，初步非正式现场检查、正式调查,?,20,个工作日内完成,测试方法验证的数据,?,验证方案：实验项目、实际操作步骤以及预期的合格标准,?,验证途径：方法同一项目可以有不同途径、,?,验证数据：称量结果、稀释、色谱分析及计算结果等；数据校正,?,验证报告：将所有数据进行综述和总结，负责人审阅签名；需要上报,给,FDA,稳定性测试的数据,?,稳定性试验结果直接与有效期的确定相关，是保证产品从生产到有效,期截止日之间始终保持应有的效力和纯度、满足安全和有效的预定指,标证明。,?,ICH

10、,指导原则：,Q1,?,稳定性试验方案：根据产品特性结合指导原则设定，其中稳定性测试,的标准一般都比最初的产品标准（放行标准）较宽松，但,USP,标准是,底线,?,记录所有原始数据，并妥善保管备查,?,总结报告：以方案为基础，按照时间顺序、项目总结测试的结果，对,结果进行,Trend Analysis,，导出合理的科学的储存条件和有效期,析仪器的校准和文件备案,?,GMP,的要求，实验数据的准确很大程度上取决于分析仪器的可靠性,?,验证和校准：,SOP,和记录,设计合格测试,DQ,是否符合与其检测功能要求、运行指示和规范,安装合格测试,IQ -,验收、整理、安装、启动运行,操作可个测试,OQ-

11、,根据仪器性能进行的特定检测，以检查仪器在选定条,件下是否达到预期的功能和运行标准,性能和个测试,PQ-,检验仪器是否能根据既定的功能和运行标准正常运转，,常采用,SST,，即将每次结果与预定标准比较；确定测试方法和合格标,准、测试指标、周期、纠正方案,产品标样的要求和管理,?,原料药基本标样的选择和测定,1,、来源,:,美国官方认可的标样，如,USPEP,等；企业自制,官方标样一般不许进一步鉴定，但是工艺和分析方法不同于官方时应,意适用性；资质必须具备相当高的纯度,2,、基本标样全面分析测定：外观、化学结构鉴定、纯度、效力和其他有,关项目；基本标样的分析方法可以不同于原料药或成品，但是其合格

12、,规定标准要高于或至少不低于,API,和,FD,；通常情况下物理性质不是必,须测定项目,?,辅助标样,/,工作标样,:,以基本标样为基准，采用比较法进行结构鉴定和,效力测试，项目尽量与与基准标样保持一致,杂质标样,?,测定侧重：特征鉴定和含量,?,线性验证,?,鉴定混合物,?,只要有详细的记录和合理的依据，这些测试方法都是可以被,FDA,接受,产品标样,?,SOP,管理产品标样,?,所有标样应有明确的有效期和含量,?,测定结果应经过审核员的审阅,?,特定的贮存条件严加管理：使用记录，特定储存柜,-,企业一定要有标样的原始数据和使用记录，标样鉴定报告不得含有,错误否则,483Form,电子记录和签名,?,21CFR part11,和指导原则,?,三条件：是否以电子形式？是否是原始的？是否受其他法规的约束？,?,四种要求：,1,、电子代替纸张记载法定下必须保留的文件,2,、同时以纸张和电子形式但是依赖电子文件进行监管