医学免疫学：免疫调节

1、1,免疫调节,Regulation of the Immune Response,2,机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定 提高机体免疫力，清除外来抗原 减少对自身组织的损伤，终止免疫应答,免疫调节,3,免疫调节是免疫系统本身具有的能力,感知与调节 应答与调节 调节与干预 调节与疾病,4,免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动的反馈调节,5,Antigen Drives the Immune Response,6,免疫调节系统的组成,免疫系统内各个水平 基因 分子 细胞 免疫系统外整体调节水平 神经-内分泌-免疫系统,7,免疫系统内各个水

2、平 基因 分子 细胞 免疫系统外整体调节水平 神经-内分泌-免疫系统,8,免疫分子的免疫调节,PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节 各种免疫细胞的抑制性受体,9,PTK和PTP的调节作用,磷酸化(活化信号) 脱磷酸化(抑制信号) PTK(Protein Tyrosine Kinase)激活信号 蛋白酪氨酸激酶使酪氨酸磷酸化 PTP(Protein Tyrosine Phosphatase)抑制信号 蛋白酪氨酸磷酸酶使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化,10,ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif） 免疫受体酪氨酸激活基序招募PTK激活

3、 YxxL/V ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif） 免疫受体酪氨酸抑制基序招募PTP抑制 I/VxYxxL/V,12,免疫细胞存在两类功能相反的受体,激活性受体 带ITAM 招募PTK 启动激活信号转导,抑制性受体 带ITIM 招募PTP 抑制激活信号转导,13,14,24 h,B7 CD28,Ag TCR,B7 CTLA-4,激活信号,I T I M,I TAM,抑制信号,T细胞,CTLA-4对T细胞激活的反馈调节,Ag TCR,15,各种免疫细胞的抑制性受体,T细胞表面的CTLA-4和PD-1 B细胞表面的FcR-B 杀

4、伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A 其他免疫细胞,16,T细胞表面的CTLA-4和PD-1,T细胞激活需要双信号 TCRAg/MHC 配体B7分子协同刺激受体（CD28） 受体CTLA-4有ITIM，发挥抑制功能 T细胞活化后24小时表达CTLA-4 PD1结构功能与CTLA-4相似，配体是PD-L1,17,B细胞表面的FcR-B,受体链的胞内段带有ITIM，传递抑制信号，特异性体液免疫被抑制 负反馈调节机制缺陷，在自身免疫病发病中起重要作用,18,19,20,自然杀伤细胞表面抑制性受体,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) HLA I类分子/非经典HLA-G为配体 杀伤细胞凝集素样受

5、体（KLR）CD94/NKG2A 识别HLA-E提呈的肽段 免疫球蛋白样转录体（ILT） 识别HLA I类分子3,NK细胞KIR和KAR的作用,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,23,免疫系统内各个水平 基因 分子 细胞 免疫系统外整体调节水平 神经-内分泌-免疫系统,24,调节性T细胞 独特型网络调控 活化诱导的细胞凋亡（AICD）,25,调节性T细胞在反馈性调节中居核心地位 自然调节性T细胞（nTreg） 适应性调节T细胞（iTreg）,调节性T细胞参与的免疫调节,26,CD4+,Foxp3+Treg,Foxp3-,Foxp3-,Th3,Tr1,Foxp3+Treg,Foxp3+Treg,

6、Thymus,TGF-,Peripheral lymphoid organs,27,自然调节性T细胞,胸腺内天然存在 主要是CD4+CD25+T细胞 Foxp3+ 需要细胞接触（T-T/T-APC） 一般不需要CK,28,适应性调节T细胞,外周T细胞经抗原诱导产生 Tr1细胞分泌IL-10，调控自身免疫炎症反应、诱导移植耐受 Th3分泌TGF，在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用,29,Th1和Th2细胞的免疫调节作用,分泌不同细胞因子（IFN/IL-4） Th1介导细胞免疫、抗胞内菌感染、参与移植排斥 Th2涉及B细胞增殖、抗体产生及超敏反应 功能上相互拮抗的T细胞亚群,30,31,独特型（idi

7、otype，Id) 主要位于抗原结合部位即互补决定区（CDR） 另一些在CDR附近的非抗原结合部位 抗独特型抗体(anti-idiotype antibody,Ab2 or AId)：针对独特型的抗体,独特型网络调控,32,33,针对CDR的抗独特型抗体为Ab2；针对CDR外V区域的称Ab2 Ab2与抗原表位相似，与抗原竞争Ab1，为体内的抗原内影像(internal image),36,独特型网络学说 (Jerne, 1972 ),独特型网络在抗原进入前存在 抗原诱导Ab1增加，呈现特异性独特型网络应答 独特型网络的调节发生在带有相应BCR或TCR特定结构的淋巴细胞克隆水平,37,38,独特

8、型网络与免疫干预,诱导产生Ab3抗感染免疫等 诱导产生Ab2除去Ab1，防治自身免疫病,39,活化诱导的细胞凋亡（AICD）,T细胞表面表达有Fas，活化的Tc表达FasL，可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，即为活化诱导的细胞死亡(activationinduced cell death，AICD) Fas在多种组织中普遍存在 FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞,40,41,AICD的意义,CTL、NK细胞杀伤靶细胞的机制之一 下调细胞免疫和体液免疫 高度特异性的生理反馈调节 Fas和FasL的变异引起自身免疫病,Faslpr lymphoproliferation,自身免疫性淋巴细胞增殖综合征,43,44,Clonal Expansion of T Cells,45,神经内分泌对免疫系统的调节 下调免疫反应的内分泌因子：雄激素、皮质类固醇 增强免疫反应的内分泌因子：生长激素，雌激素 、胰岛素,神经-内分泌-免疫网络的调节,46,免疫系统对神经内分泌系统的调节作用 抗体竞争抑制激素及神经递质与受体结合 细胞因子作用下丘脑垂体肾上腺