甲磺酸帕珠沙星注射液人体药动学研究(1)

1、甲磺酸帕珠沙星注射液人体药动学研究(1)】 目的 研究单次及多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液的药动学特点。方法筛选健康受试者 12 名， q12h 静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液每次 500mg，连续5d，共 9 次；用反向高效液相色谱 紫外法测定血药浓度，用 dasver1.0 软件拟合药动学参数。结果 受试者静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液后体内过程符合二室模型；单次给药后的药动学参数：tmax为(0.47 0.09)h ， cmax为(13.71 1.81)mg/l ， auc0-t 为(24.60 4.15)mgh/l ， t1/2为(1.46 0.64)h ， mrt、cl 和 vd 分别

2、为 (2.14 0.33)h 、(0.09 0.04)l/(hkg)和 (0.17 0.03)l/kg 。 q12h 静脉滴注帕珠沙星 500mg连续 5d( 共 9 次 ) ，第 2、3、4、5d 晨测得谷浓度分别为 0.13 、0.16 、0.17 和 0.14mg/l ，提示血药浓度已达稳态。末剂给药后的药动学参数：tmax为(0.48 0.10)h ， cmax为(15.41 1.67)mg/l ， auc0-t 为(28.42 4.90)mgh/l ， t1/2为(1.33 0.49)h ，cl为(0.09 0.06l/)h ， (css)av为(2.34 0.43)mg/l ， d

3、f为(99.48 0.38)%，以上参数与单次给药比较除cmax外均无统计学差异，且累积系数小，说明本品多次给药无体内蓄积。女性和男性受试者主药动学参数比较均无统计学差异。受试者给药期间未出现严重不良反应。结论 500mg q12h 静脉滴注，在人体内可达到有效血药浓度，可以作为临床应用的推荐方案。【关键词】 甲磺酸帕珠沙星；反向高效液相色谱紫外法；药动学study on pharmacokinetics of pazufloxacin mesylate injectioninhealthy volunteersabstract objective to investigate the pha

4、rmacokinetics ofpazufloxacin mesylate injection after single and multipledosesintravenously. methods twelve healthy volunteers were administrated500mg pazufloxacin mesylate twice a day for 5 days. the plasmaconcentrations were determined by rphplcuv method and thepharmacokinetic parameters were calc

5、ulated by dasver1.0 software.results the pharmacokinetics of pazufloxacin is fit to twocompartment model. the pharmacokinetic parameters after singleadministration: tmax was (0.470.09)h, cmax was (13.711.81)mg/l,auc0-t was (24.60 4.15)mgh/l, t1/2 was (1.460.64)h, mrt was(2.14 0.33)h, cl was (0.090.0

6、4)l/(h kg) and vd was(0.17 0.03)l/kg. the ph armacokinetic parameters after successiveadministration: tmax was (0.480.10)h, cmax was (15.411.67)mg/l,auc0-t was (8.42 4.90)mgh/l, t1/2 was (1.330.49)h, cl was(0.09 0.06)l/h, (css)av was (2.34 0.43)mg/l, df was (99.48 0.38)%. there were no significant d

7、ifferences in all pharmacokineticparameters except cmax between the first and the last administraion of pazufloxacin and cumulation coefficient was very small. it suggested that there was no accumulation after successive administration. no serious adverse effect was observed in volunteers. conclusio

8、n effective concentration in vivo could be achieved after intravenous infusion of 500mg pazufloxacin mesylate twice a day and there may have no accumulation in human body for 5 days administration. the dosing schedule was recommended.key words pazufloxacin mesylate; rphplcuv; pharmacokinetics甲磺酸帕珠沙星

9、为新一代氟喹诺酮类抗菌药物，其作用机理为抑制 dna拓扑异构酶，使细菌 dna无法形成超螺旋结构，导致细菌细胞无法分裂和增殖而死亡。本品不仅对革兰阳性菌 ( 如葡萄球菌属、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属等 ) 和革兰阴性菌 ( 如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、变形菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血菌、淋球菌等) 抗菌力强，并且对厌氧菌、支原体、衣原体有较好的抗菌活性。本品渗透性强，血药浓度高，主以原型从尿中排泄。由于该药分子结构中 c 7 位引入了氨基环丙基，不良反应 ( 尤其中枢神经系统毒性和光毒性 ) 比同类品种明显降低 1。本品注射剂由日本富山化学和三菱公司研

10、制开发，并于 2002 年 4 月在日本获准上市，临床资料表明该品对中重度呼吸道、泌尿生殖道、腹腔、皮肤软组织等细菌感染疗效确切 2， 3。本研究拟进行甲磺酸帕珠沙星注射液在健康中国人体的药动学试验。1 材料、对象和方法1.1受试者选择12 例自愿受试者，男女各半，年龄 2127 岁，身高 158174cm，体重5171.5kg ，体重指数 19.81 23.89 ，健康体检正常。受试者均符合纳入标准并签署知情同意书。试验方案经四川大学华西医院伦理委员会批准通过。1.2试验药品和试剂甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液( 每瓶 100ml，含帕珠沙星 0.5g 与氯化钠0.9g) 由成都市药友科技发展有

11、限公司和重庆莱美药业有限公司研制提供，批号030701。帕珠沙星标准品由成都市药友科技发展有限公司提供，纯度 99.7%，批号 960817。内标用盐酸芦氟沙星对照品由由成都市药友科技发展有限公司提供，纯度 99.7%，批号为 960817。试验所用试剂除乙腈和二氯甲烷为色谱纯外，其余均为分析纯，纯净水由millipore riostm型纯水器制备。1.3研究方法受试者试验期间均入住期病房，试验全程在医护人员监护下进行。受试者静脉滴注甲磺酸帕珠沙星 500mg/100ml(采用输液泵控制静脉滴注速度，时间 30min) ，每日 2 次，间隔 12h，连续 5d，d5 清晨只给药 1 次，共给药

12、 9 次。由于本品为静脉注射剂，给药前勿需禁食、限水，受试者于试验前日晚进食低脂饮食，给药前 0.5h 统一用低脂标准早餐 ( 含水 400ml) 。每例受试者于第 1 次给药前抽取空白血样 3ml，并于开始给药后 0.17 、0.33 、 0.5 、0.58 、0.67 、0.83 、1.0 、 1.25 、1.5 、 2.0 、3.0 、5.0 、 8.0 和 12.0h 各采静脉血 3ml，共 15 次。在 d2、d3、 d4 晨给药前抽取血样 3ml，用于检测药物谷浓度； d5 于开始给药前、给药后 0.17 、0.33 、0.5 、 0.58 、 0.67 、0.83 、1.0 、

13、1.25 、 1.5 、2.0 、 3.0 、 5.0 、8.0 和 12.0h 各采静脉血 3ml，共 15 次。血样均经肝素抗凝，离心分取血浆后置 - 30低温冰箱存放备测。作者：沈奇 梁德荣 苗佳 余勤 梁茂植 徐楠 郑莉 罗柱 吴松泽【摘】目的 研究单次及多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙本篇论文是由 3come文档频道的网友为您在网络上收集整理饼投稿至本站的，论文版权属原作者，请不用于商业用途或者抄袭，仅供参考学习之用，否者后果自负，如果此文侵犯您的合法权益，请联系我们。受试期间禁止剧烈活动，禁止吸烟，禁止饮茶、饮酒及饮用含酒精、咖啡因或碳酸类饮料，试验期间禁用一切非试验药物。1.4血样检测方

14、法(1) 仪器与色谱条件 采用日本 shimadzu 公司 系列 hplc仪，含系统控制器，四元低压梯度输液泵，全自动进样器，柱恒温箱，可变波长紫外检测器， classvp 色谱数据工作站。选用ymc c18(150mm4.6mm， 5 m)色谱柱 ( 柱温 35) ，用 ch3cn0.025mol/l naac(hac 调 ph2.60)(13 87) 流动相洗脱，流速 1ml/min 。紫外检测波长 249nm。(2) 标准曲线制备及线性 取空白血浆 0.2ml 共 8 份，分别加入 0.1ml 甲磺酸帕珠沙星标准系列工作液，再加入 0.1ml 内标工作液 ( 含芦氟沙星 500ng) ，

15、旋涡混匀，加入 0.2ml 0.02mol/l 磷酸盐缓冲液 (ph8.0) ，旋涡混匀后加入 3ml 二氯甲烷萃取液，旋涡萃取 8min，离心 10min(2500r/min) ，抽弃上层液，将下层二氯甲烷液转移至尖底玻璃试管内，置 38水浴中通空气流挥干，残渣溶于0.15ml 流动相，漩涡混匀 5min，分装入全自动进样器，进样 0.1ml 。记录帕珠沙星和内标的色谱峰高，以两者的峰高比 (y) 对应其浓度 (x) 进行线性回归，得帕珠沙星血浆浓度标准曲线回归方程： y=0.4135x-0.0409 r=0.9999 帕珠沙星血药浓度在 0.078 20mg/l 范围与峰高比之间有良好线性

16、关系。(3) 方法特异性及最低定量限 空白血浆、帕珠沙星和内标对照品、加帕珠沙星和内标的血浆及受试者血浆样品进行色谱分析 ( 图略 ) ，帕珠沙星及内标芦氟沙星的保留时间分别为 5.2 和 4.3min( 另有一内标洛美沙星，保留时间为6.4min ，但最终以芦氟沙星的峰高比计算求出待测帕珠沙星的浓度 ) ，帕珠沙星的最低定量限为 0.078mg/l 。(4) 方法精密度 取用空白血浆配制的帕珠沙星高、中、低三种浓度的样品，按“标准曲线制备”项下操作，以药物和内标的峰高比在标准曲线上求出帕珠沙星浓度，于同一日内每一浓度测定 5 个样品，计算日内 rsd为 7.75%12.04%；于不同日测定每

17、一浓度样品，计算日间 rsd为 4.48% 6.23%。(5) 方法回收率 取用空白血浆配制的帕珠沙星高、中、低三种浓度的样品 0.2ml 各 5 份，按“标准曲线制备”项下操作测定含量，计算方法回收率为95.07% 100.51%。(6) 萃取回收率 取用空白血浆配制的帕珠沙星高、中、低三种浓度的样品各 0.2ml ，按“标准曲线制备”项下操作后进样，同时配制绝对进样量相当于各浓度 100%含量的对照品工作液直接进样，用处理后样品的帕珠沙星峰高与直接进样的峰高比较，计算萃取回收率为 66.76%72.76%；内标芦氟沙星的萃取回收率为 88.21%。(7) 药动学参数处理 采用 dasver

18、1.0 药动学计算程序处理 500mg首次和多次给药的血药浓度药 时变化数据，分析单次给药数据所符合的模型，求出主药动学参数，包括 ka、 cmax(实测值 ) 、tmax(实测值 ) 、auc(梯形法计算 ) 、vd、kel 、t1/2 、cl、 (css)max 、(css)min 、(css)av 、 df和 r等药动学参数，对多次给药的药动学规律、特点及与剂量的相关性进行初步讨论；并对首剂和末剂给药后的血药浓度经时变化数据进行比较。2 结果2.1血药浓度时间曲线12 例受试者单次及多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星 500mg后均值血药浓度时间曲线见图 1。2.2药动学参数(1) 主药动学参数

19、 根据 dasver1.0 药动学程序处理分析，得出 12 例受试者单次及多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星 500mg后的药动学参数 ( 表 1) 。试验中测定的 24h、 48h、 72h、96h 连续 4d 晨血药谷浓度分别为 (0.13 0.08) 、(0.16 0.07) 、(0.17 0.10) 和(0.14 0.06)mg/l ，其间无显著性差异，均稳定在小于峰浓度1/30 的范围内，故可以认为末剂给药后测定的96108h 的经时血药浓度数据为稳态血药浓度时图 1略表 1单次、多次给药主药动学参数均值的比较略(2) 单次及多次给药的药动学比较 将单次给药后所得经时血药浓度数据求算的药动学

20、参数与稳态血药浓度时间数据求算的药动学参数进行成对 t 检验比较，结果显示多次给药的 cmax高于单次给药，且有统计学意义，但 tmax、t1/2 、 auc(0-t) 、auc(0-) 、 v/f、 cl、mrt等药动学参数比较均无统计学差异，且累积系数小，说明本品多次给药物无体内蓄积 ( 表 1、图 2) 。本品消除半衰期约为 1.46h ，应间隔 12h 给药一次 ( 即间隔约 8 个消除半衰期给药一次 ) ，可以认为前次给药量的约 99%已被消除。本研究中 q12h 多次给药达稳态后的 (css)max 为(15.48 1.68)mg/l ，与单次给药所得 cmax(13.71 1.8

21、1)mg/l 和多次给药所得 cmax(15.41 1.67)mg/l 比较，均无统计学差异； (css)min 为(0.13 0.09)mg/l ， 与 d2、d3、 d4 、d5 晨的图 2略(2) 男、女受试者的药动学比较 受试者单次和多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星 500mg，主药动学参数男女比较均无统计学差异 ( 表 2、3) 。2.3安全性评价静脉滴注甲磺酸帕珠沙星的 12 例受试者中， 3 例出现局部轻度疼痛，未予特殊处理，静脉滴注结束后均自行缓解，其中 1 例在最后一次静脉滴注结束后出现静脉炎表现，予以局部热敷处理， 2d 后完全好转，上述不良反应与药物很可能有关。试验结束后， 1

22、2 例受试者复查血、尿常规，肝、肾功能及心电图均正常。3 讨论甲磺酸帕珠沙星是新型氟喹诺酮类抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌、支原体、衣原体均有较好的抗菌活性， 且中枢神经系统不良反应及光毒表 2受试者单次给药主药动学参数的比较略表 3男女受试者多次给药主药动学参数的比较略本研究采用反相高效液相色谱紫外检测法，以盐酸芦氟沙星为内标，测定血浆中帕珠沙星的浓度，结果表明单次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液 500mg，主药动学参数与国外文献报道相近4。每日 2 次静脉滴注帕珠沙星 500mg连续 5d，d2、d3、 d4、d5 晨测得的谷浓度分别为 0.13 、 0.16 、0.17 和 0

23、.14mg/l ，提示 d2 已达稳态。多次与单次给药所得药动学参数比较除 cmax外均无统计学差异，且累积系数小，说明本品多次给药无体内蓄积。女性和男性受试者主药动学参数比较均无统计学差异。少数受试者给药期间出现轻度局部疼痛或静脉炎表现。作者：沈奇 梁德荣 苗佳 余勤 梁茂植 徐楠 郑莉 罗柱 吴松泽【摘】目的 研究单次及多次静脉滴注甲磺酸帕珠沙本篇论文是由 3come文档频道的网友为您在网络上收集整理饼投稿至本站的，论文版权属原作者，请不用于商业用途或者抄袭，仅供参考学习之用，否者后果自负，如果此文侵犯您的合法权益，请联系我们。据报道，帕珠沙星对mssa和 msse的 mic90均为 0.39 g/ml ，对大肠埃希菌、志贺菌属、