药剂学：第四章 固体制剂-1

1、（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）,第四章 固体制剂-1 Solid preparations,药 剂 学 Pharmaceutics,五、固体的干燥,干燥(Drying)是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作.,干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性. 干燥温度：4060 干燥程度：3,(一)干燥的基本理论,1、干燥原理 pwp，进行干燥； pw=p，干燥即行停止； pwp，吸湿. pw为湿物料表面的水蒸气分压；p为水蒸气分压； tw为物料表面温度； 为物料表面气膜的厚度. 干燥过程：热量

2、传递质量传递,2、湿空气的性质,不饱和空气可继续容纳水分，完成干燥过程. 热空气作干燥介质目的 提供水分气化所需热量 降低空气相对湿度以提高空气吸湿能力 空气性质对物料的干燥影响很大，而且随着干燥过程的进行不断发生变化.,空气性质：,(1)干球温度与湿球温度,干球温度(dry bulb temperature)是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用t表示. 湿球温度(wet bulb temperature,tw)是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度.,空气性质：,空气达饱和，t=tw 空气未饱和，ttw 空气湿度越小，(t-tw)值越大 以(t-tw

3、)值计算空气湿度,(1)干球温度与湿球温度,空气湿度(humidity，H)单位质量干空气带有的水蒸气的质量(kg水蒸气/kg干空气). H=0.622p/(P-p) P为湿空气的总压，Pa； p为水蒸气分压； 0.622为水分子量18与空气分子量29之比.,(2)湿度和相对湿度,相对湿度 (relative humidity，RH) 是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示. RH%= p/ps100% 饱和空气：RH=100%； 未饱和空气：RH100%； 绝干空气：RH=0%； 空气相对湿度直接反映空气中湿度饱和程度.,(2)湿度

4、和相对湿度,平衡水分 (equilibrium water)指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分. 平衡水分与物料的种类、空气状态有关. 自由水分(free water)指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分. 是能干燥除去的水分.,3、物料中水分的性质,(1)平衡水分与自由水分,结合水分 (bound water)指以物理化学方式结合的水分. 结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等. 非结合水分(nonbound water)系指以机械方

5、式结合的水分 结合水分与物料结合力很弱，干燥速度较快，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分.,(2)结合水分与非结合水分,（二）干燥器的物料衡算,湿物料是由绝干物料与水分所组成，含水量表示： 湿基含水量w,以湿物料为基准 w = 湿物料水分质量/湿物料总质量100% 干基含水量x,以绝干物料为基准 x = 湿物料水分质量/湿物料中干物料质量100%,1.物料中含水量的表示方法,在干燥计算中常采用干基含水量,按干基计算水分蒸发量： W = G(x1-x2) 湿基计算水分蒸发量： W = G1(w1-w2)/(1-w2)=G2(w1-w2)/(1-w1) 空气消耗量L: L= W/(H2-H1

6、) G1 ，G2，干燥前后物料量； w1 ，w2或x1 ,x2，物料含水量；干燥过程中空气湿度由H1变成H2.,2.水分蒸发量W(kg/s)与空气消耗量L(kg干空气/s),干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干物料所能汽分的水分量，其单位kg/(m2s). U=dW/Ad=-Gdx/Ad U，干燥的速度，kg/(m2s)； dW，d干燥时间(s)内水分蒸发量，kg；A，被干物料干燥面积，m2； G，湿物料所含绝干物料量，kg；dx，物料干基含水量变化，kg水分/kg绝干料,（三）干燥速度,（四）水分含量的测定方法,测定水分含量 (1)干燥失重测定法 干燥常采用： 保干器干燥法 干燥剂：无水氯

7、化钙、硅胶、五氧化二磷 常压加热干燥； 减压干燥法等. (2)费休法或甲苯法 精确测定微量水分含量,（五）干燥方法与设备,按操作方式分类：间歇式、连续式 按操作压力分类：常压式、真空式 按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥,(1)干燥方法,(2)干燥设备,1) 厢式干燥器（tray dryer） 多采用废气循环法和中间加热法. 设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中. 劳动强度大，热量消耗大.,厢式干燥器,2) 流化床干燥器（fluid bed dryer ）亦称沸腾干燥器 构造简单，操作方便，传热、传质、干燥速率高 适宜于热敏性物料. 不适:含水量高，易

8、粘结物料，要求粒度适宜.,蒸发表面积大，干燥速度快，物料受热时间短，对热敏性物料、无菌操作制品非常适用；干燥品为松脆空心颗粒，溶解性好.,3) 喷雾干燥器（spray drier）,喷雾干燥器,是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射加热的一种干燥方式. 红外波长范围：0.721000 m 近红外: 0.725.6 m 远红外: 5.61000 m 优点：受热均匀、干燥快、质量好. 缺点：电能消耗大.,4) 红外干燥器（infrared dryer）,使用频率：915Hz、245Hz. 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料干燥特别有利 缺点：成本高，对有些物料稳定性有影响.

9、,5) 微波干燥器,微波干燥器,六、整粒与混合,整粒(modifying granules)：使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒. 整粒一般采用过筛的方法.,六、整粒与混合,总料混合：整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总料混合”. 挥发油类物,主药的剂量很小,对湿、热很不稳定: 可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥.,七、压片,1、按主药含量计算片重,（一）片重的计算,片重,=,每片含主药量(标示量),颗粒中主药的百分含量(实测值),片重,=,干颗粒重+压片前加入的辅料量,预定的应压片数,2、按干颗粒总重计算片重,（二）压片机,(1

10、) 按结构:单冲压片机、旋转压片机 (2) 按片形：圆形片压片机、异形片压片机 (3) 按压缩次数：一次压制压片机、二压制压片机 (4) 按片层：双层压片机、有芯压片机等.,1、压片机分类,2、压片设备,(1)压片机主要结构： 加料器加料斗、饲料器 压缩部件上、下冲和模圈 各种调节器压力调节器、片重调节器、推片调节器.,(2)压片过程：填充压片推片,单冲压片机（single punch press）,压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度. 片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，从而调节模孔容积并控制片重. 推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘

11、相平，由饲料器推开.,单冲压片机产量：约80100片/分 最大压片直径：12mm，最大填充深度11mm，最大压片厚度6mm，最大压力15kN. 多用于新产品试制.,单冲压片机压片过程,图 单冲压片机的压片过程,旋转压片机（rotary tablet press）,主要工作部分：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等 机台分三层： 上层装有若干上冲 中层对应的位置上装着模圈 下层对应的位置上装着下冲,旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等. 单流程：有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片. 双流程：两套压轮、饲料器、刮粉器、片

12、重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片. 旋转压片机的优点： 饲粉方式合理，片重差异小； 由上、下冲同时加压，压力分布均匀； 生产效率高等，55冲可达50万片/小时.,（三）压缩成形性的评价方法,1.硬度与抗张强度Ts 硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN) . 在一定压力下压制的片剂，其硬度越大压缩成形性越好.,评价片剂压缩特性方法： 硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率、顶裂比与顶裂指数等.,Monsanto Tablet Hardness Tester,抗张强度(tensile strength，Ts)是表示单位面积破碎力(kPa或MPa). T

13、s = 2F/(DL) F将片剂径向破碎所需的力，kN；D片剂的直径，m；L片剂的厚度，m. 抗张强度反映物料的结合力和压缩成形性的好坏.,F,脆碎度(friability)反映片剂的抗磨损震动的能力. 方法：20片除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm转动4min，取出片剂称重，按下式计算Bk： Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重100% 通常以脆碎度0.8%为合格.,2.脆碎度(breakage，Bk),弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比. ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 V、H分别表示膨胀后片剂的体

14、积和高度； V0、 H0分别表示最大压力下(膨胀前)片剂体积和高度. 一般片剂的弹性复原率在210%. 弹性复原率大，硬度低，易于裂片.,3.弹性复原率(elastic recovery，ER),（四）片剂成形的影响因素,1. 压缩成形性 2. 药物的熔点及结晶形态 3. 粘合剂和润滑剂 4. 水分 5. 压力,压缩成形性是物料被压缩后形成一定形状的能力.,1.压缩成形性,药物,F,塑性变形,弹性变形,产生结合力，易于成形,不产生结合力，趋向于恢复原来的形状，从而减少或瓦解片剂的结合力，发生裂片和松片等现象.,药物熔点低有利于“固体桥”形成，但过低易粘冲. 方晶对称性好，表面积大，易于成形；鳞

15、片状或针状结晶容易形成层状排列，易产生裂片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，流动性差.,2.药物熔点及洁晶形态,粘合剂增加颗粒间结合力，易于成形，但过多易粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响. 常用的润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），可减弱颗粒间结合力.,3.粘合剂和润滑剂,适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近，易于成形，但过多易粘冲. 含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”，从而使片剂的硬度增大.,4.水分,压力，结合力，硬度. 当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片.,5.压力,（五）片剂制备中发生问题

16、及原因分析,1. 裂片（laminating) 2. 松片(loosing) 3. 粘冲(sticking) 4. 片重差异(tablet weight variation)超限 5. 崩解(disintegration)迟缓 6. 溶出(dissolution)超限 7. 片剂中的药物含量(content)不均匀,压片过程可能出现问题解决方 松片：添加粘合剂，调整压片 裂片：调整压力；降低车速 黏冲：重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头 崩解迟缓：用适当、适量粘合剂、润滑剂；减小压力 片重差异过大：重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器 溶出超限：调整黏合剂，硬度 含量不

17、均匀：防止可溶性成分迁移，片重差异过大,八、片剂的质量检查,1.外观性状 2.片重差异 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或释放度 6.含量均匀度,第五节 片剂的包衣,片剂包衣(Tablet coating)在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣.,避光、防潮，提高药物稳定性； 隔离配伍禁忌成分； 遮盖不良臭味，增加患者顺应性； 不同颜色包衣，增加药物识别能力，提高用药安全性. 包衣后表面光洁，提高流动性. 美观度 改变药物释放位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等,包衣的目的：,包衣的基本类型, 糖包衣, 薄膜包衣, 压制包衣,包衣的影响因素,操作人员之间的差异,批与批之间的差异,一、糖包衣工

18、艺与材料,包糖衣的工艺 片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 1.隔离层 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯. 用于隔离层的材料有： 10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液、 10%的玉米朊乙醇溶液、1520%虫胶乙醇溶液以及1015%明胶浆.,2.粉衣层,为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层. 主要材料 糖浆 浓度65%(g/g)或85%(g/ml) 滑石粉(过100目筛) 10%的明胶或阿拉伯胶:为了增加糖浆粘度,包上粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，需要再包上糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实. 加入稍稀的糖浆，逐次减少用量，在低温

19、（40）下缓缓吹干.,3.糖衣层,为了便于识别和美观，在糖浆中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣.,4.有色糖衣层,5.打光,目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性.一般用四川产的川蜡.,二、薄膜包衣工艺与材料,薄膜包衣（film coating）优点 操作简单 能节省包衣材料 缩短包衣时间 片重无明显增加 具有良好保护性能 不会遮盖片面上的标志,薄膜包衣工艺,片芯喷包衣液缓慢干燥固化 缓慢干燥 薄膜包衣片 有机溶剂包衣法 薄膜包衣工艺 水分散体乳胶包衣法,水分散体乳胶包衣法,水性包衣技术(aqueous coating technique) 该技术采用以水为分散介质，聚合物是以直径约5020

20、0nm的胶态颗粒悬浮的水性包衣系统. 优点 包衣液的浓度聚合物含量可达30 而且显示出低粘度性质， 消除了有机溶剂 包衣时间短 适用性广：薄膜包衣工艺及设备均适用,（一）水包衣材料成膜机理,失水 薄层水膜 颗粒变形 颗粒联结成膜,薄膜包衣的材料通常由：,（二）薄膜包衣材料,高分子材料,增塑剂,释放速度调节剂,固体物料和色料,普通型薄膜包衣材料,缓释型包衣材料,肠溶包衣材料,主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等. 材料：MC、HPMC、HEC、HPC,1.高分子包衣材料,（1）普通型薄膜包衣材料,（2）缓释型包衣材料,在整个生理pH范围内不溶. 材料：中性甲基丙烯酸酯共聚物、EC、醋酸纤维素 甲基丙

21、烯酸酯共聚物具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性 EC通常与HPMC或PEG混用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散.,肠溶衣（enteric coating）在胃酸中(pH1.53.5)不溶解，在肠液中(pH4.76.7)可溶解，并崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效. 意义：药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺激作用 材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚邻苯二甲酸甲基纤维素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100) ,（3）肠溶包衣材料,增塑剂（elasticizer）改变高分子薄

22、膜的物理机械性质，使其更具柔顺性. 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性(相似相溶) 甘油、丙二醇、PEG等带有-OH，可作为某些纤维素衣材的增塑剂； 精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂.,2.增塑剂,亦称释放速度促进剂或致孔剂. 致孔剂：蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质作. 薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为EC薄膜衣的致孔剂；黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂.,3.释放速度调节剂,加入固体粉末防止颗粒或片剂的粘连. 聚丙烯酸酯：加入滑石粉、硬脂酸镁 EC：加入胶态二氧化硅等. 色料的应用： 便于鉴别、防止假冒、满足产品美观、遮光作用.,4. 固体物料和色料,三、包衣的方法与设备,（一）包衣方法： 滚动包衣法； 流化包衣法； 压制包衣法. 片剂包衣最常用的方法为滚动包衣法.,