细胞生物学：第八章 细胞膜与细胞的信号转导

1、信号转导,1,群体感应调节系统,本 章 内 容,第一节 细胞的化学信号分子及其受体,第二节 G蛋白偶联受体信号转导途径,第三节 酶联受体信号传导途径,2,第八章 细胞膜与细胞的信号转导,信号转导（signal transduction）：指外界信号作用于细胞受体，通过一种或多种信号通路将胞外信号转为胞内信号，导致细胞应答反应的过程。,第一节 细胞的化学信号分子及其受体,3,信号转导的基本过程,（1）信号的接收；（2）信号的转导；（3）信号的效应,4,信号转导的3个阶段,2.信号的转导,1.信号的接收,3.信号的效应,5,细胞应答反应,信号转导,6,信号转导的效应,影响酶活性 调节细胞代谢途径

2、调节基因表达 影响细胞骨架,7,细胞信号转导的一般规律,信号转导过程：级联与放大 蛋白质的激活与失活 磷酸化：调节蛋白活性 蛋白激酶 磷酸酶 信号转导途径：交叉、会聚、发散,8,信号转导过程：级联式反应,9,10,信号转导过程：级联与放大,蛋白质的活性受磷酸化状态的调节,蛋白激酶与磷酸酶,11,激酶（kinase）是一类从高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（受质）的酶，这一过程谓之磷酸化。 磷酸化的目的是“激活”或“能化”受质，增大它的能量，以使其可参加随后的自由能负变化的反应。 最大的激酶族群是蛋白激酶。蛋白激酶作用于特定的蛋白质，并改变其活性。,12,激酶与磷酸化,磷酸酶与去

3、磷酸化,磷酸酶（phosphatase）是一种能够将对应底物去磷酸化的酶，即通过水解磷酸单酯将底物分子上的磷酸基团除去，并生成PO43+ 和自由-OH。磷酸酶的作用与激酶的作用正相反，激酶是磷酸化酶，可以利用能量分子，如ATP。,13,信号转导过程中的磷酸化级联,14,成分：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。 特点：特异性；高效性；可被灭活。 类别：脂溶性、水溶性信号分子。,一、细胞信号分子,15,信号分子举例,16,第一信使（primary messenger）：细胞外的信号分子称为第一信使，如水溶性信号分子、神经递质、细胞因子和水溶性激素等。 第二信

4、使（second messenger）：胞内信号分子，负责细胞内的信号转导，如环磷酸腺苷（cAMP），环磷酸鸟苷 （cGMP），肌醇三磷酸（IP3），甘油二酯（DAG），钙离子 (Ca2+)。,17,18,第二信使学说(1965年由Sutherland提出, 1971年获诺贝尔生理学或医学奖):,胞外化学物质(第一信使)不能进入细胞,它作用于细胞表面受体,而导致产生第二信使,从而激发一系列生物化学反应,最后产生一定的生理效应,第二信使的降解使其信号作用终止。,19,第二信使学说图解,各种刺激,胞间信号分子 （第一信使）,cAMP或IP3、DAG Ca2+等（第二信使）,酶活性、膜通透性及其他生

5、理反应,内分泌腺或神经细胞,细胞膜,细胞质,受体,转换器,效应酶,酶活性受体,NO 信使,血管内皮,血管平滑肌,NO是一种神经信使分子， 1992年被Science杂志评选为明星分子，参与学习、记忆在内的多种生理过程，并且具有调节脑血流的作用。 NO是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效武器，还在呼吸系统、内分泌系统中起重要作用。,20,1998年诺贝尔生理学或医学奖,三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,21,Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,Ferid Murad,扩张血管，增加血流， 治疗冠状动脉狭窄引起的急

6、性心绞痛。,硝酸甘油,22,一类存在于细胞膜或细胞内能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 特点：特异性；可饱和性；高亲和 力；可逆性 。,二、受体,23,受体与信号分子结合特征,特异性,可饱和性,可逆性,配体-受体结合曲线,24,高亲和力,细胞中的受体种类 1.细胞膜受体：主要识别和结合亲水性信号分子，如神经递质、蛋白质类激素、蛋白质生长因子等信号分子。 2. 细胞内受体：存在于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合亲脂性信号分子，如甲状腺素、甾类激素等。,25,细胞表面受体与细胞内受体,26,三种类型的膜受体,2

7、7,受体本身为离子通道，即配体门控通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱受体； 阴离子通道，如氨基丁酸受体。,1. 离子通道型受体,Acetylcholine receptor,29,G蛋白偶联受体,特点：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）偶联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。 类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子受 体 味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,30,G蛋白偶联受体,31,1994年诺贝尔生理学或医学奖,1994年诺贝尔生理学或医学奖授予阿尔弗雷德吉

8、尔曼（Alfred G. Gilman ）和马丁罗德贝尔（Martin Rodbell），以奖励他们发现“蛋白及其在细胞信号传导中的作用”。,吉尔曼,罗德贝尔,32,G蛋白研究再获诺贝尔奖,2012年诺贝尔化学奖授予两位美国科学家罗伯特莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩克比尔卡(Brian K. Kobilka) 因“G蛋白偶联受体研究”获奖。,莱夫科维茨,克比尔卡,33,G蛋白,名称：GTP结合蛋白(GTP binding protein);鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein); 三聚体GTP结合调节蛋白（tr

9、imeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白。 由、三个亚基组成，和亚基属脂锚定蛋白。,34,G蛋白作用,亚基结合GDP失活，结合GTP活化。 亚基也是GTP酶，催化结合的GTP水解，恢复无活性状态，其GTP酶活性可被GAP （GTPase-activating protein，即GTP酶活化蛋白）增强。,35,一、cAMP信号转导通路,36,37,肾上腺素,Ac,受体,ATP,cAMP,无活性PKA,有活性PKA,靶蛋白磷酸化,胞内效应,胞内,第二信号,PDE,胞内,5-AMP,细胞分化,糖原分解,.,Mg+2,38,cAMP信号途径详解,通过调节胞

10、内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 信号通路组成: 激活型受体（Rs），抑制型受体（Ri）； 活化型调节蛋白（Gs），抑制型调节蛋白（Gi）；,G-protein linked receptor,39, 腺苷酸环化酶(AC)：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,无活性的PKA,活化的PKA,调节亚基,40,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）,41,环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：水解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,42,GTP-binding regulatory pro

11、tein,p73,44,活化型调节蛋白（Gs）调节模型: 激素与激活型受体（Rs）结合，Rs构象改变，与活化型调节蛋白（Gs）结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。 亚基活化腺苷酸环化酶（AC），将ATP转化为cAMP。 亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。,45,cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录。 在肌细胞，1s内可启动糖原降解为葡萄糖1-磷酸，而抑制糖原合成。（胰高血糖素）,又称双信使途径。 信号分子与G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水

12、解成IP3和DAG(DG)。,三、磷脂酰肌醇（ PIP2）信号通路,47,（1）通路组成： R：识别部 G蛋白：转换部 磷脂酶C（PLC）：效应部 （2）第二信使： 三磷酸肌醇（IP3）（水溶性） 甘油二酯 （DG） （脂溶性）,三、磷脂酰肌醇（ PIP2）信号通路,48,磷脂酶C,磷脂酰肌醇,甘油二酯,蛋白激酶,三磷酸肌醇,p74,信号的终止： IP3信号：去磷酸化为IP2；磷酸化为IP4 。 Ca2+信号：被钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被泵回内质网。 DAG信号：被DAG激酶磷酸化为磷脂酸；或被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。,3. 酶偶联受体,分为两种： 本身具有激酶活性；如肽类

13、生长因子（EGF，CSF等）受体 本身没有酶活性，但可连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。 已知六类，受体酪氨酸激酶是最重要的一类，主要作用是控制细胞生长、分化。,50,酶偶联受体的共同点： 单次跨膜蛋白； 接受配体后发生二聚化而激活，启动下游信号转导。,51,受体酪氨酸激酶 Receptor tyrosine kinases，RTKs,胞外结构域含配体结合位点,胞内结构域含一个具有酪氨酸激酶活性的催化位点,单次跨膜螺旋,RTKs的6个亚族,52,受体酪氨酸激酶的结构,配体结合部位 跨膜区 胞内区：含若干酪氨酸残基,54,受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases, RTK）,