病理生理学：应激

1、Stress,Department of Pathophysiology Shanghai Jiao-Tong University School of Medicine,应 激,概 述,概 述,应激（Stress） 应激原（Stressor,Walter Cannon (1871-1945 ) 生理学家，美国,homeostasis” “fight or flight response,Claude Bernard (1813-1878) 生理学家，法国,milieu intrieur,Hans Selye (19071982) 内分泌学家，加拿大,general adaptation sy

2、ndrome” “stress,Publications A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents - 1936 article by Hans Selye from The journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences The stress of life. New York: McGraw-Hill, 1956 Selye, H. Stress and disease. Science 1955, 122: 625631. From dream to discovery: On

3、being a scientist. New York: McGraw-Hill 1964 Hormones and resistance. Berlin; New York: Springer-Verlag, 1971 Stress without distress. Philadelphia: J. B. Lippincott Co., c1974,刘士豪 (19001974) 内分泌学家，中国,中华人民共和国建立后，任北京同仁医院院长，中国协和医学院生物化学系教授。1961年在协和医院建立第一个内分泌科，任内分泌科主任；1965年，首次在中国建立胰岛素放射免疫及醛固酮的测定方法。 他最重

4、要的贡献是对钙磷代谢的研究。19341942年与内分泌专家朱宪彝合作研究“骨软化症的钙磷代谢”，发表13篇论文；对肾性骨营养不良、纤维性胃炎、败血症的钙磷代谢研究，发表论著17篇；3040年代证明了骨软化症的主要原因是维生素D缺乏；在国际上首次证实维生素D可通过母乳治愈婴儿佝偻病；首次运用双氢速变固醇治疗肾性骨营养不良症，首创肾性骨营养不良的病名。并将医学界一直争论不休的stress一词定义为“应激”。发表论文60余篇，著有生物化学与临床医学的联系,greatly enlarged adrenal glands,ovarian extract,peptic ulcers,saline solu

5、tion,stress,The body has a set of similar responses to a broad array of stressors. Under certain conditions, the stressors will make you sick,shrunken immune tissues,on the roof of the research building,in the boiler room,were forced to exercise,underwent surgical procedures,Loss of blood,infectious

6、 disease,advanced cancer,appetite,muscular strength,ambition to accomplish anything,weight,facial expression betrays that he is ill,syndrome of just being sick,手术,烧伤,感染,缺氧,外伤,噪音,与刺激因素性质无直接关系,一定 强度,机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，称为应激或应激反应。 Stress is defined as a state of tension that can lead

7、to disharmony or threaten the homeostasis of body,应激（Stress）的概念,It is generally agreed by the scientific community that ： Stress is not what happens to someone. Stress is how a person reacts to stressors,The events or environmental agents responsible for initiating the stress response are called str

8、essors,应激原（Stressor）的概念,the nature of the stress response,the conditioning of the person being stressed,the properties of the stressor,Mild, brief, and controllable periods of stress could be perceived as positive stimuli to emotional and intellectual growth and development,Severe, protracted, and u

9、ncontrolled situations of psychological and physical distress are disruptive of health,eustress,distress,应激的机制,应激的机制,stressor,Acute phase response,Neuroendocrine responses,Functional and Metabolic alterations,Cellular response,ACTH,Glucocoticoids,CRH,norepinephrine,epinephrine,Hypothalamus,Pituitary

10、,Adrenal gland,Gluconeogenesis + Lipolysis + Proteolysis + Insulin Resistance - Inflammation,Blood Pressure + Heart Rate + Blood Sugar - GI Blood Flow,HPA axis,Locus Coeruleus,LC-NE axis,Anxiety +/- Psychomotor symptoms - Slow wave sleep - Appetite - Libido + LC + Pyramidal cell,应激时交感-肾上腺髓质系统的外周效应,应

11、激时GC和CRH分泌增多的意义,应激时其它内分泌激素变化,General Adaptation Syndrome (GAS,general because the effect is a generalsystemic reaction. adaptive because the response is in reaction to a stressor. syndrome because the physical manifestations are coordinated and dependent on each other,全身适应综合症general adaptation syndr

12、ome（GAS,警觉期alarm stage,抵抗期resistance stage,衰竭期exhaustion stage,特点,意义,反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期,交感肾上腺髓质反应逐渐减弱 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状GC持续增高，受体的数量和亲和力下降,出现明显的内环境紊乱,机体的防御储备能力逐渐被消耗,机体抵抗能力耗竭,应激的机制,APP分类（Classification of APP） 蛋白酶抑制蛋白：1抗胰蛋白酶 ，1抗糜蛋白酶 凝血与纤溶相关蛋白 凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子 补体

13、成分 转运蛋白（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等） 其他蛋白质（血清淀粉样A蛋白、1酸性糖蛋白等,APP来源（Origin of APP） APP由肝脏合成为主，肝细胞在IL-1、TNF-和IL-6刺激下合成APP; VEC、Monocyte、成纤维细胞少量合成,急性期反应蛋白,C反应蛋白（CRP）： 1930年由Tillet和Francis发现。最初他们观察到一些急性病人的血清可与肺炎链球菌的荚膜C-多糖发生反应，随后证实能与C-多糖反应的物质是一种蛋白质，因而将这种蛋白质命名为C-反应蛋白。 作用： CRP是机体非特异性免疫机制的一部分，它结合C-多糖，在Ca2+存在时可结合细胞

14、膜上磷酸胆碱，激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成，在动脉粥样硬化斑块中也可检测到CRP。 人CRP主要生物学功能：通过与配体（凋亡与坏死的细胞，或入侵的细菌、真菌、寄生虫等的磷酰胆碱）结合，激活补体和单核吞噬细胞系统，将载有配体的病理物质或病原体清除。 1、识别外来物质，激活补体系统； 2、增强调理作用，增强吞噬细胞吞噬作用； 3、与血小板激活因子（PAF）结合，降低炎症反应； 4、与染色体结合，消除坏死组织里的细胞DNA,C反应蛋白（CRP）临床意义： 急性时相反应的一个极灵敏的指标，血浆中CRP浓度在急性心肌梗死，创伤，感

15、染，炎症，外科手术，肿癌浸润时迅速显著地增高，可达正常水平的2000倍，特别在炎症过程中，随访风湿病，系统性红斑狼疮，白血病等。 升高： 1. 急性炎症或组织坏死，如严重创伤，手术，急性感染等：CRP常在几小时内急剧显著升高，且在血沉增快之前即升高，恢复期CRP亦先于血沉之前恢复正常；手术者术后7-10天CRP浓度下降，否则提示感染或并发血栓等； 2. 急性心肌梗死：2448h升高，3天后下降，12周后恢复正常； 3. 急性风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，细菌性感染，肿瘤广泛转移，活动性肺结核； 4. 病毒感染时CRP多不升高； 5. CRP可作为风湿病的病情观察指标，以及预测心肌梗死

16、的相对危险度,应激的机制,Cellular responses to stress 应激的细胞反应,Changes in environmental conditions or other factors Imposing changes in cellular metabolism Cellular stress Survival responses are triggered Chance for cellular survival is increased,HSF,HSF,HSF,HSF,HSF,HSF,HSPs,trimer,HSF,HSE,Stressor,Unfolded/misf

17、olded proteins,Matured proteins,ubiquitin,proteasome,P,P,P,Heat Shock Response,nucleus,plasma,Endoplasmic Reticulum Stress,Cellular mechanisms to survive stress,Inhibition of translation Increase in folding capacity of the endoplasmic reticulum (stress arising from protein misfolding) Increase in pr

18、otein degradation capacity (arising from protein misfolding,应激时机体的代谢和功能变化,代谢变化,应激原,垂体、肾上腺皮质激素分泌增加,交感神经兴奋儿茶酚胺增多,胰岛素分泌减少,胰高血糖素分泌增多,生长激素分泌增加,蛋白质分解增强糖异生作用加强,葡萄糖利用减少,糖原分解增加,脂肪分解增加，糖的异生作用加强,负氮平衡,应激性高血糖应激性糖尿,代谢率升高能量消耗多,血浆游离脂肪酸和酮体增加,中枢神经系统改变 LC-NE轴激活引起兴奋、紧张、焦虑、恐惧、愤怒等。 HPA轴适度兴奋有助于维持良好的情绪和学习能力。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、 厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。,系统和脏器功能变化,神经内分泌激素对免疫功能的影响,免疫细胞产生的神经-内分泌激素,血液系统改变 急性应激 外周血象改变,肾功能和生殖功能改变 水钠排出减少，尿比重升高； 性功能减退，月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌,有利：抗感染、抗损伤、抗出血