药物化学：重点药物2

1、第 八 章 抗 生 素Antibiotics,抗生素按化学结构的分类： -内酰胺抗生素 四环素类 氨基糖苷抗生素 大环内酯类 氯霉素类抗生素,-内酰胺抗生素的分类(按结构分),经典 青霉素类 头孢菌素类 非经典的-内酰胺抗生素类 碳青霉 青霉烯 氧青霉 单环的-内酰胺,青霉素钠,不能经口服给药，只能注射给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 使用缺点及不良反应对酸不稳定 只能注射给药，不能口服； 抗菌谱窄；（对G+的活性比较高） 产生耐药性； 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡,青霉素V 可口服；抗菌谱，抗菌作用、适应症、不良反应和青霉素G相同 耐酸；侧链具有吸电子基 苯唑西林钠

2、耐酶；是第一个耐酸，耐酶的青霉素；可口服、注射用药 奈夫西林（耐酸，耐酶） 氟氯西林 口服吸收好，血药浓度高，可维持4小时。 对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林类药物中活性最强的 广谱 阿莫西林；氨苄西林；哌拉西林；羧苄西林,阿莫西林,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷- 2-甲酸三水合物 临床用其右旋体,羟氨苄青霉素,理化性质 酸碱两性： 羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性) 氨基(碱性) 稳定性： 水溶液pH6时比较稳定. Amoxicillin易发生聚合反应: 侧链中含游离氨基,头孢噻

3、肟钠稳定性,顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40100倍. 光照下，甲氧肟基发生顺反异构化: 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，50%转化； 4小时后，95%转化,克拉维酸钾 第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂 抗菌活性微弱 单独使用无效， 常与青霉素类药物联合应用以提高疗效 氨曲南 唯一用于临床的单环的-内酰胺抗生素,2. 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics,四环素类广谱抗生素，具有氢化并四苯的结构 土霉素、金霉素、四环素主要是5、7位取代基不同,土霉素5-OH，7-H,金霉素5-H，7-Cl,四环素5-H，7-H,氯霉素,化学名：D-苏式-(-)-N- -(羟基甲

4、基)- -羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性,不良反应 胃肠道刺激 长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血 灰婴综合症,喹啉羧酸类:盐酸环丙沙星,1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 盐酸盐 一水合物,体内代谢,Ciprofloxacin 口服生物利用度38%60%， 血药浓度较低。半衰期3.35.8小时，分布广泛 可采用静脉注射 代谢物: (P303) 3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物 哌嗪环容易被代谢: 3位碳原子 羟化 氧化成酮 N-氧化 开环,是药效必不可少的基团，被其它取代基替

5、换时活性消失,基本母核，必须与芳环或杂环骈合。,2位引入取代基活性消失或减弱,1 位取代基对抗菌活性贡献较大，其中以乙基、环丙基、氟乙基或带吸电子的芳基较好。,8位引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌浓度，OCH3取代抗厌氧活性增加、F取代光毒性增加，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环,5位有取代基时，以氨基或甲基为最好，抗G- 活性,6 位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H的类似物大30倍。,7位引入取代基可明显增强活性，其顺序位：哌嗪二甲氨基甲基卤素氢，以哌嗪基为最佳。,喹诺酮类构效关系,喹诺酮类药物的构效：,（1） 1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基, 以乙基、环丙

6、基活性最好 （2） 2位引入取代基活性减弱或消失 （3） 3位COOH，4位C=O是活性必需基因 （4） 5位引入NH2 或 甲基 ，抗G- 活性 （5） 6位引入F，活性 （6） 7位引入取代基，活性，尤以哌嗪基为佳 （7） 8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性; F取代增加光毒性; （8）与1位N形成环状化合物,如吗啉环。产生光学异构体(S)构型活性强,抗结核药物结构类型,合成抗结核药 异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇 抗结核抗生素 硫酸链霉素、利福霉素,异烟肼（雷米封）,4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarbocylic acid hydrazide,稳定性: 肼基具强还原性

7、，易被氧化 遇光变质 水解性 酰肼水解 异烟酸 + 肼 (毒性大) 光、重金属、温度、pH 影响水解 络合反应: Isoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色 配制注射剂时，应避免与金属器皿接触,代谢影响因素,异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1% 异烟肼N-乙酰化的速率受患者遗传因素的影响 人种及个体差异 慢代谢和快代谢 决定于乙酰化酶活性 根据乙酰化速度差异，调节病人药量,其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失。,以其它取代基置换可保持活性或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键。,单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失。,必须在氨基的对位，邻位或间位无活性

8、，换成其它酰胺基团取代，活性降低。,构效关系,磺胺类药物及抗菌增效剂,抗菌增效剂:甲氧苄啶,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺 又名：甲氧苄氨嘧啶,作用机制 可逆性的抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶F的形成 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,增效的机制,与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸合成酶,氟康唑（抗真菌药）, -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇,抗病毒药

9、物 核苷类:利巴韦林,1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1 - D-Ribofuranosul-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 又名：病毒唑,合成,阿昔洛韦Acyclovir,第一个上市的非糖苷类、开环核苷类药物 具有嘌呤的母核 又名：无环鸟苷 广谱,甲苯磺丁脲,4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺 N-(Butylamino)carbony-4-methylbenzenesulfonamide,一、磺酰脲类降糖药:,甲苯,丁基,磺酰基,脲,合成:,甲苯磺丁脲理化性质,酸性 含磺酰脲 具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液（酸碱滴定法进行含量测

10、定） 稳定性 含脲 不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定） 含量测定 酸碱滴定法进行含量测定,雌二醇,化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇 （ 17 )-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,A环为苯环 无19-角甲基 3,17 二羟基,口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效 天然的,醋酸地塞米松,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 （11 ,16）-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-21-ace

11、tate,稳定性研究：,A环的4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化一系列化合物，其中包括与B环的扩环及缩环 B环稳定，不会因水解反应释放F原子 C环在溶液状态时能被空气氧化 氧参与 升高温度、自由基引发剂、紫外线能加速氧化反应 D环C17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变异构为羟基醛 有氧无氧该转化都很敏感 固体在空气中稳定，但需要避光保存。 其溶液在有碱催化的情况下，68分钟内有50%的C-17酮被丢失,结构改造,C-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加 1,2位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作用不变(改造的起点) C-6引入F，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加(醋酸

12、氟轻松) C-9引入F是提高作用强度的不可缺少的手段 C-16，在C-9位引入F的同时在C-16引入基团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松) C-17羟基,12 位引入双键使A环为船式构型，能增加糖皮质激素活性而不增加盐皮质激素活性。,引入-F ，同时显著增加糖皮质激素和盐皮质激素活性。,引入甲基，能延长药效，引入-F增加糖皮质激素活性。,引入-OH或甲基，能延长药效，并降低盐皮质激素活性。,酯化能延长药效。,=O转变为-OH是糖皮质激素活性所必需， -构型则只有盐皮质激素活性。,构效关系,分类,脂溶性维生素,维生素A维生素D3 维生素D2 维生素E 维生素K123 (七种),水溶性维生素

13、,维生素C维生素B1 维生素B2维生素B6 维生素B12 维生素H (六种),维生素A醋酸酯 Vitamin A Acetate,(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己-1-烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇 醋酸酯 又名：视黄醇,黄色,2. 稳定性: 维生素A对紫外线不稳定，且易被空气氧化为环氧化物 金属离子和加热可加速氧化 环氧化物： 环氧化物在酸性介质中发生重排，生存呋喃型氧化物。但在无氧条件下，可耐热至120 维生素A异构化: 维生素A长期储存会发生顺反异构化，活性降低 脱水反应: 维生素A为烯丙醇的结构，对酸不稳定，易发生脱水反应，生成脱水维生素A，活性

14、仅为维生素A的0.4%,维生素A 醋酸酯：维生素A 醋酸酯为临床常用的酯类化合物，稳定性比维生素A 好。常将维生素A 醋酸酯溶于植物油中供用 3.鉴别反应: 维生素A与三氯化锑(TiCl3)反应，呈深蓝色 维生素A氧化为视黄醛，视黄醛可发生强黄绿色荧光，可作定性定量分析 4储存措施: 存于铝制容器中，充N2气，密封于阴凉、干燥处保存 加入维生素E； 加入稳定剂 对羟基叔丁基茴香醚(BHA)，叔丁基对甲酸(BHT）,临床用途 维生素A临床用于治疗夜盲症 治疗干眼症、牙周溢脓 维生素A为骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎发育所必需的维生素 抗氧化作用 不良反应 长期过量使用，可造成维生素A过多症

15、 脂溶性维生素不易代谢，易蓄积 表现为疲劳、烦躁、精神抑制、呕吐、低温、高血钙、骨和关节痛,维生素C: Vitamin C,L (+)-苏阿糖型-2,3,4,5,6-五羟基- 2-己烯酸-4-内酯 又名：抗坏血酸,稳定性 本品干燥固体较稳定，但遇光及湿气，渐渐变黄 互变异构 维生素C的水溶液可发生互变异构，烯醇式为主，酮式很少 酸性强(连二烯醇):两个烯醇羟基极易游离，释放出H，虽不含羧基，水溶液及显酸性 C3-OH 酸性 C2-OH(与羰基形成分子内氢键) 强碱作用下，内酯环水解 强还原性(连二烯醇) : A：容易释放出H原子而呈现强还原性（维生素C水溶液易被空气中的氧氧化，生存去氢抗坏血酸

16、） B：去氢抗坏血酸 维生素C氧化为去氢抗坏血酸后, 更易水解、氧化、失活,储存措施:,避光、密闭保存 配制注射液使用二氧化碳饱和的注射用水 pH控制在5.06.0 加入稳定剂: 如EDTA等 制成维生素C磷酸脂,连二烯醇 酸性 互变异构 强的还原性,总结,脂溶性,水溶性,维生素A（视黄醇）,维生素E（生育酚）,K族维生素K1，维生素K2，维生素K3,B族B1（盐酸硫胺），B2 （核黄素） B6 （盐酸吡多辛） ，B12（氰钴胺）,维生素C（抗坏血酸）,维生素H（生物素）,维生素,D族D2（麦角骨化醇），D3 （胆骨化醇）,(抗出血的维生素),一. 药物作用的生物靶点,生物靶点的种类： 受体、酶、离子通道、核酸 优化方法 生物电子等排原理 前药设计 软药设计 定量构效关系研究,一、生物电子等排原理,电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子,经典的电子等排体,一价电子等排体：如卤素和XHn基团 XC、N、O、S (甲基、氨基、羟基、巯基） 二价电子等排体：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si- 三价电子等排体： -NH、-CH 四价电子