类风湿关节炎的新筛查指标-抗CCP抗体(GICA法).ppt

1、类风湿关节炎的新筛查指标抗CCP抗体(GICA法,陈久龙 - 杭州 2010年7月,类风湿关节炎（RA）概述,RA是一种慢性、弥漫性、自身免疫疾病 临床表现：慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变 发病特点：发病两年内可出现不可逆骨关节破坏,造成关节功能丧失，生存质量下降 治疗：发病早期，可利用免疫抑制剂控制病情, 阻止关节破坏，一旦错过治疗窗口期，则只能缓解症状，很难阻止病情的恶化,2,2020/12/19,类风湿关节炎（RA,3,2020/12/19,RA的发病率及诊疗重点,发病率： 全球发病率1%，平均年发病率为67/10万 幼风关（JRA）患病率为0.113% 国内RA流调数据缺乏，局

2、部抽样患病率0.3%-0.5% 诊疗重点 早期诊断，早期治疗,4,2020/12/19,RA早期诊断早期治疗一定要在骨侵蚀前,5,2020/12/19,目前诊疗重点的不足之处,我们定量评估了不足之处，特别需要强调早期诊断对于RA诊断和治疗最为迫切,低,中等,高,重要程度,目前重视程度,早期诊断RA,更多的疾病控制能力,提高生物学功能,证明生物制剂长期安全性,RA患者 E 63:1587-1593,15,2020/12/19,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在RF阴性的RA中检出,Anti-CCP出现在 24-69% 的RF阴性的RA 患者 （血清阴性RA,Choi et al. J Korean M

3、ed Sci 2005;20:473-8 Fernandez-Suarez et al. Clin Chem Lab Med 2005;43(11):1234-39 Quinn et al. Rheumatology, 2005,Vallbracht et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1079-84,Suzuki et al. Scan J Rheumatol 2003;32:197-204,16,2020/12/19,一个好的血清学指标应该,在疾病早期就出现 抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在多数RA患者初次就诊时就可检出,17,2020/12/19,抗环瓜氨酸肽（CCP）

4、抗体在临床发作前出现,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2,4,6,8,10,临床发作前,CCP-2 阳性,Anti-CCP可在RA首次出现临床症状前数年出现阳性 Rantapa-Dahlqvist et al. Arthritis Rheum 2003, 48: 2741-2749,从血站收集到的83例早期RA 患者 收集出现首次临床症状前的10年血站所保留的血清标本 检测Anti-CCP2 水平,18,2020/12/19,联合检测抗CCP抗体与RF提高RA检出率,Anti-CCP可在RA出现首次临床症状前数年出现阳性 Nielen et al. Arthritis

5、Rheum 2004 :50(2) :380-386,0,10,20,30,40,50,15,10,5,0,出现症状前数年,阳性患者,CCP 和/或 IgM-RF,CCP,IgM-RF,49.4,40.5,27.8,19,2020/12/19,抗CCP抗体对RA的早期预测,Pruijn et al 2005,20,2020/12/19,一个好的血清学指标还应该,能够提示疾病预后 抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性提示患者更易发生不可逆的关节损害，预后不好,21,2020/12/19,Anti-CCP出现阳性可以确认患者病情发展更严重,22,2020/12/19,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体临床意义的

6、应用,早期筛查不明原因的关节晨僵肿胀，中老年群体的体检 与RF联合检测，防止RA漏检 辅助确诊未分化、早期及难以确诊的RA 鉴别诊断RA与其他炎症性关节炎其他形式的多关节炎 是骨侵蚀破坏的独立风险预测因子：抗CCP抗体阳性提示患者易出现或已出现骨侵蚀性破坏，且预后往往较差，建议联合用药 备注：即使是已经明确诊断的RA患者，和其他自身免疫性疾病患者，检测抗CCP抗体也是有临床意义的，它的阳性可能提示患者易发生或已发生骨侵蚀破坏，治疗时，应注重联合治疗，且预后往往较差,23,2020/12/19,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体检测的发展,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体自2000年被成功检测以来，从一代发展

7、到二代。在临床应用中，抗CCP2抗体逐步发展成为早期诊断RA的首选检测指标 2009年10月1621日，美国费城，第73届美国风湿病学年会（ACR/ARPH）公布了最新的RA诊断标准，新标准将抗CCP抗体检测纳入其中,24,2020/12/19,回顾以往诊断标准,以往的标准仅仅是分类标准,25,2020/12/19,以往标准的不足,均为专家共识，循证水平较低,26,2020/12/19,1987年的分类标准建立时的临床实验,262例 RA,262例对照病例（包括SLE、OA等,选择的RA患者病程较长（7.7年,对比分析,不利于RA的早期诊断,ACR标准,27,2020/12/19,ACR198

8、7分类标准内容,晨僵 - 关节及其关节周围晨僵持续至少1小时 3个或3个以上的关节炎 - 医生所观察到的14个关节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝关节和跖趾关节）中，至少3个关节区有软组织肿胀或积液（并非骨性肥厚或增生） 手关节炎 - 腕、掌指、近端指间关节中，至少有一个区域肿胀 对称性关节炎 - 同时累及左右两侧相同的关节区 类风湿结节 - 位于骨突起部位、伸肌表面或关节旁的皮下结节 血清RF阳性 - 无论何种检测方法都应有对照，并要求在正常对照组中阳性率小于5（实际阳性率达到：10%-20%） X线改变 - 前后位手和腕X线有典型的类风湿关节炎改变，必须包括骨侵蚀或肯定的关节

9、局限性脱钙或受累关节邻近有明显脱钙 上述7条中满足4条或4条以上可诊断RA,其中第14条至少持续6周,28,2020/12/19,ACR1987标准对早期RA诊断价值的比较,研究者 年份 国家 例数 病程 敏感性(%) 特异性(%) Kaarela等 1995 芬兰 121 6个月 84 86 Hulsemann等 1999 德国 217 1年 90 90 Saraux等 2001 法国 270 1年 66 82 Liao等 2008 美国 79 6个月 25 86 ACR1987针对症状典型患者： 敏感性为9194 特异性为89 但对早期RA患者： 敏感性和特异性较差,29,2020/12/

10、19,ACR1987分类标准的局限性,1.标准中前四项均要求病程6周， 易漏诊早期RA患者,2.标准中的5-7条多在RA发病一定的时间 出现，对早期RA诊断的敏感性不高,3.限于当时缺乏其他自身抗体的研究， 血清学指标中仅列RF,4.主要针对症状典型的RA患者， 而早期RA的症状不典型,30,2020/12/19,新标准的产生背景,RA患者早期 诊断和早期治疗已成共识,现行的ACR 标准不利于RA的早期诊断,循证医学的发展,新分类 标准,31,2020/12/19,ACR2009新诊断标准的建立过程,32,2020/12/19,ACR2009新诊断标准评分范畴,记分说明：患者接受每个评分范畴的

11、最高得分。例如,患者5个小关节受累同时四个大关节受累，评分为3分,05分,03分,01分,受累关节数,血清学抗体检测,01分,滑膜炎持续时间,急性期反应物,33,2020/12/19,受累关节评分（05,受累关节：评价时压痛和肿胀的关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节 关节大小：中大关节指肩、肘、髋、膝、踝关节。小关节指掌指、近端指间、第一指间、跖趾关节25、腕关节,受累 关节,1个中大关节0分,210个中大关节1分,13个小关节2分,410个小关节3分,10个关节（至少1个小关节）5分,34,2020/12/19,血清学检测（03分,类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽（CC

12、P）抗体均阴性,RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性,RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性,抗体 检测,0分,2分,3分,35,2020/12/19,临床滑膜炎持续时间评分（01分,36,2020/12/19,急性期反应物（01分,37,2020/12/19,ACR2009新标准评分法则及应用,38,2020/12/19,新标准的临床应用,抗CCP抗体检测可以及早提示RA发病 RA2009年新诊断标准为其早期诊断提供了金标准 新标准在临床运用中遇到了困难： ELISA法检测抗CCP抗体对于标本量少，人手紧张，设备有限的基层医院，开展困难 而RA患者发病初期往往会在这些医院就诊，亟需在第一时间得

13、到确诊,39,2020/12/19,应用中遇到了实际问题,有需要早期诊断与鉴别诊断的患者 不能实现的检测 如果检测抗CCP能够不需要特殊设备，不花费太长时间，不用繁琐操作，RA患者早期诊断就能真正实现,40,2020/12/19,金标产品应运而生,2010年5月，上海富莼科芯在原有抗CCP抗体ELISA试剂盒基础上，研发并生产了抗CCP抗体金标快速检测试剂盒，该试剂盒采用胶体金免疫层析技术，以间接法检测血清中的CCP抗体。同年7月，抗CCP抗体金标法检测试剂盒注册证获批。成为目前首家获准生产销售抗CCP抗体金标层析法检测试剂盒的厂家。 RA早期诊断就此成为可能,41,2020/12/19,上海

14、富莼科芯金标法抗CCP抗体检测试剂盒性能,通过对临床收集的疾病组（323例临床确诊RA）和对照组（400例健康志愿者和100例其他类风湿疾病）血清样本进行检测，结果：本试剂盒对RA的敏感性81.1%，特异性97.2%，与富莼ELISA在敏感性与特异性上具有极高的符合性 5分钟内出结果，不耗费任何实验室耗材，对操作者无任何专业要求 完全能够满足对RA的初步筛查，且适合在中小医院广泛开展与使用,42,2020/12/19,抗CCP抗体检测临床应用中结果的解释,自身免疫性疾病： 抗CCP抗体与RF联合检测，可根据新RA诊断标准综合评定 干燥综合症抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏 系统性红斑

15、狼疮抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏 银屑病关节炎抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏 幼年类风关抗CCP阳性：提示未来转归为成人类风关可能性大 未分化关节炎抗CCP阳性：提示未来转化为RA可能性大 病毒感染： HCV感染者RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA 冷球蛋白血症RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA 细小病毒感染者RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA 常规体检，尤其是中老年人的体检：建议在原有风湿三项中加入抗CCP抗体检测，以及早筛查与诊断出类风湿关节炎，早预防，早治疗，改善预后,43,2020/12/19,为什么强调体检,44,2020/12/19,回顾总结,RA概

16、况及危害 RA需要早期诊断，早期诊断需要标记性抗体 抗CCP抗体 对RA特异性强 敏感性高 早期诊断 提示预后 RA新诊断标准将抗CCP抗体检测纳入其中 GICA检测抗CCP抗体使RA早期筛查的普及成为可能,45,2020/12/19,原发性胆汁性肝硬化（PBC）概述,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病, 以肝内中小胆管非化脓性炎症为特征, 中老年女性多见, 男女发病比约为1：8 PBC目前尚无治愈的方法, 但早期及时治疗能改善生化指标及肝脏组织学病变, 从而延缓病情进展, 一旦进入晚期, 则肝移植为唯一可行的治疗

17、手段, 因此早诊断早治疗至关重要1,46,Pares A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-794,2020/12/19,PBC早期易误诊，诊断与治疗必须要早,PBC初起时无症状或隐匿，对其缺乏认识易于误诊。最常见的误诊：慢性肝炎，特别是乙型肝炎某项血清标志(如：抗HBc阳性)更易误诊为慢性乙型肝炎。 分析上海静安区中心医院的40例患者。从发病到确诊平均为4.5年。在这期间误用各种无效的疗法。一般费用为24万。最多1例超过20万人民币。特别需指出，本病初期往往无

18、症状，这是早期诊断，及时治疗最佳的时机，千万不要错过,47,2020/12/19,PBC自然史分下列四个阶段,AMA（或M2）阳性，肝功能正常。无症状 AMA-M2阳性，肝功异常(特别是ALP)，无症状 出现慢性淤胆的临床表现 并发肝硬化的表现 一般从无症状到出现症状，平均约68年或更长，从出现症状到死亡平均810年,48,2020/12/19,型抗线粒体抗体（AMA-M2,PBC的一个重要特征抗线粒体抗体（AMA）阳性AMA是PBC的标记性抗体，分为M1-M9共9个亚型， 其中M2为PBC特异性抗体 AMA-M2在PBC发病中的可有重要作用： 阳性率95%1, 甚至有报道达95%-100%; AMA-M2在无症状体检者中可出现，多年后大多数发展为PBC患者 已有实验证实M2抗原可诱导建立小鼠PBC模型, 其生化与病理特征和人类相似,49,Neuberger J, Thomson R. PBC and AMA-what is the connection? Hepatology 1999