毒理学基本概念

1、1,第二章 毒理学基本概念,2,学习要求： 理解并掌握毒理学基本概念和常用术语 掌握食品毒理学的基础知识,3,一、毒物、毒性和毒作用 （一）毒物 P13 毒物（toxicants or poisons）：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性（暂时的或永久性）的病理改变，甚至危及生命的化学物质,第一节 关于毒物、毒性与毒作用,4,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differ

2、entiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548,所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。 物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物,5,剂量决定毒物,6,食盐是不是毒物？ 食盐摄入剂量超过1g/kg体重可致中毒（剂量） 如一次性服用200-250g，则可导致机体严重中毒甚至死亡 蛇毒是不是毒物？ 蛇毒经伤口接触引起中毒，若经口饮下则不引

3、起中毒（传播途径） 亚硝酸盐是不是毒物？ 对正常人是有毒的物质，但对氰化物中毒者则是有效的解毒剂,7,毒物的分类1、按外源化学物的用途和分布范围分类,工业化学品 食品中的有毒物质 环境污染物 日用化学品 农用化学品,医用化学品 生物毒素 军事毒物 放射性物质,食品中的毒物来源可分为5类： 人为添加：如糖精、着色剂和防腐剂等 食品生产原料自身产生或有害微生物产生：如大豆中的蛋白酶抑制剂、棉籽油中的棉酚、黄曲霉毒素、肉毒素等 无意加入到食物中的：农残、兽残、消毒剂残留等 食品加工过程产生的：酱油酿造产生的氯丙醇、油炸食品中产生的丙烯酰胺等 食品在人体内消化、吸收以及代谢过程中可能产生的有害中间产物

4、或终产物（如肝脏氧化脂肪酸产生的酮体），称为内源性化学物,补,8,2、按化学结构和理化性质分类,按化学结构分： 芳香胺 卤代碳氢化合物,按毒物理化性质： 气体 液体 粉尘,9,3、按毒性级别分类 极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒、无毒 4、按分类毒作用性质和部位 肝毒物、肾毒物、神经毒物 5、按毒物生物学效应 致癌物、致畸物和致突变物,分级标准见P133 表6-11,10,毒素：是毒物的一种，由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。 植物毒素:非蛋白质氨基酸、肽类、蛋白质、生物碱及甙类等。 动物毒素：蛇、蝎、蜂、蟾蜍 霉菌毒素 细菌毒素：内毒素、外毒素,植物毒素多对自身有保护作用，在一定剂量范围

5、内也是天然药物。有些可作农药，如有杀菌作用的大蒜素及人工合成的类似物乙蒜素(抗菌剂401、402)；具有抗烟草花叶病毒作用的海藻酸钠等,植物毒素具有很大生物活性，某些植物毒素已成为生物科学研究的工具药。估计世界上有毒植物约有二千多种，中国有毒植物有943种，外加毒蕈83种。某些植物毒素，如蓖麻毒素、相思子毒素和蒴莲根毒素，具有剧毒，如乌头碱对人的致死量为35mg，鱼藤酮为3.620g,11,毒物具备以下基本特征,对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的物质并不一定格式毒物，如单纯性粉尘 经过毒理学研究之后确定的 必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用,补,12,二）毒性(toxicity

6、) P14 是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变)或引发癌症(致癌)的能力等,衡量毒物毒性大小的指标是剂量,毒性是一种物质固有的性质，主要取决于物质的化学结构,13,剂量（dose） ：动物机体每公斤体重接触毒物的量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。表示单位：mg/kg体重、mg/cm2皮肤 影响毒性强弱的因素,剂 量,接触途径,接触期限,接触速率,接触频率,有机溶剂苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍性贫血好白血病,接触的间隔时间如短于其生物半减期时，进入机体

7、的量大于排出量易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于半减期时，就不易引起中毒，但高剂量接触时除外,补,14,选择毒性,一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性(selective toxicity)。 易感器官即为靶器官；易感人群即为高危人群 人群中化学物的选择性毒性表现源于个体易感性的不同,补,15,剂量,高危人群,一般人群,反应率,高危险人群和一般人群对环境有害因素的剂量-反应关系,同一污染环境中，高危险人群比正常人出现健康危害

8、较早而且较严重,16,毒性作用（toxic effect）又称毒效应，是指外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或者组织结构病理变化的反应，该反应可在各个系统、器官或组织出现。又可称为不良效应、损伤作用或损害作用,三）毒性作用及分类,有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用 苯可抑制造血功能，导致贫血 强酸、强碱可引起局部的皮肤灼伤,P14,毒效应和毒性的区别: 毒性是化学物固有的生物学内在属性，我们不能改变化学物的毒性 毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变，是化学物有害作用的外在表现，改变条件就可能影响毒效应,17,1、按毒作用发生时间分类： 速发性毒作用(immediate tox

9、ic effect)：是指机体接触化学物后，在短时间内出现的毒性效应。 迟发性毒作用(delayed toxic effect)：是指机体接触化学物后，经过一定时间间隔才表现出来的毒性效应。 如化学致癌物，人类一般要在初次暴露后10-20年才能出现肿瘤,毒性作用的分类,P14,18,2、按毒作用部位分类： 局部毒性作用(local toxic effect)：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic toxic effect)：是指外源化学物与机体接触后以一定途径吸收入体内，经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒性效应,19,3、按毒作用损伤的恢复情

10、况分类： 可逆作用(reversible effect)：是指机体停止接触外源化学物后，所造成的损害作用可以恢复。 如 某些有机磷农药对胆碱酯酶活性的早期抑制作用。 不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物后，所造成的损害作用不能恢复，甚至损害作用进一步发展加重。 如游离二氧化硅引起的肺部致纤维化作用等,20,4、超敏反应(hypersensitivity) 是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。 超敏反应可分为型，其中型超敏反应也称之为变态反应（allergic reaction).如，青霉素引起的过敏性休克。 5、特异体质反应(idiosyncr

11、atic reaction)：是由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常(过强或过弱)。 如，体内缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白血症的外源化学物特别易感,21,毒作用的描述,量反应(graded response) -效应：指一定量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化，属于剂量资料，有强度和性质的差别，变化的程度可以用剂量单位来表示。 效应是对个体而言。 质反应(quantal response)-反应：指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常

12、”等计数资料来表示。 毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱,P14,死亡,机体对外源化学物的负荷增加,微小的生理和生化改变,亚临床改变,临床中毒,外源化学物对机体的毒效应表现,损害作用 (毒效应,非损害 作用,特异 指标,死亡 指标,毒作用终点 的观察指标,特异指标，如，有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使神经递质乙酸胆碱不能 及时水解而堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、

13、肌肉颤动、大汗、肺水肿等中毒表现,致癌 致畸 致突变,化学物进入生物体内的作用强度 机体的生理适应、抗损伤能力,弱 强,强 低,23,四）损害作用与非损害作用 损害作用(adverse effect) 应具有的特点： 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短 机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低 代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变部位功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变部位的功能不足的能力。 机体维持内稳态能力下降 内稳态：是机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。 机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高,非损害作用的概念与损害作用正好相反

14、,P15,24,五） 毒物的联合作用,定义：当两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用的现象。 毒物联合作用的四种形式： 相加作用（1+1=2） 协同作用（1+12） 拮抗作用（1+12） 独立作用 加强作用,P16,25,二、靶器官(target organ,外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织或器官就称为该物质的靶器官,毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所,如：脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官,如，铅浓集在骨中，铅对造血系统

15、、神经系统等组织表现毒性； DDT在脂肪中浓度最高，靶器官是神经系统和肝脏，效应器官是肌肉组织,P16,26,效应器官：出现毒性效应的器官 靶器官：毒物直接发挥毒作用的器官 效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官 如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。试分析其靶器官和效应器官是？ 靶器官是神经系统；效应器官是瞳孔、唾液腺和横纹肌等 马钱子碱中毒引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉,补,27,三、生物学标志,生物学标志(biomarker，biological marker)，又称为生物学标记或生

16、物标志物，是指各种环境（化学的、物理的和生物的）因子对生物机体作用所引起的机体组织器官、细胞、亚细胞水平的生理、生化、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变，也包括通过生物学屏障进入体内的化学物质及其代谢产物的可监测指标。 可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志,P17,28,接触（暴露）生物学标志(biomarker of exposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。 只能说明机体接触这些物质的情况 如，检测人体的某些生物材料：血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属

17、含量；吸烟者检查血清及唾液中N-甲-2-（3-吡啶基）-5-吡咯烷酮等的含量；检查血清及脂肪组织中的DDT含量，可以准确判断其机体暴露水平。 如，苯并（a）芘可与DNA结合形成加合物，环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预示着效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度,29,效应生物学标志(biomarker of effect)指在一定的暴露物作用下，机体产生的相应可测出的生理、生化、行为等方面异常或病理组织学方面的改变的指标。 如DNA损伤，癌基因活化、酶的活性的改变等；成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关,30,易感性生物学标志(Momarker of suscep

18、tibility)，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。这是一类衡量个体差异的标志，可以用来筛检易感人群，保护高危人群。 如，患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的DNA损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变,31,第二节、剂量-反应（效应）关系,剂量-量反应（效应）关系表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 如，空气中CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高 剂量-质反应（反应）关系表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 如

19、，在急性毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高,一、剂量-反应（效应）关系的概念,P18,32,二、剂量-反应曲线,是以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。表示外源化学物的剂量与在个体或群体中引起某种效应之间的关系。 剂量-反应关系曲线类型： 直线型 抛物线型 s形曲线,33,几种剂量-效应关系和剂量-反应关系,0,50,100,反应强度,剂量（mg/kg,a)直线型,b)抛物线型,0,50,100,死亡率 ,剂量（mg/kg,34,几种剂量-效应关系和剂量-反应关系,0,50,100,死亡率,c) S型曲线

20、,非对称型,3,反应率,5,7,剂量（mg/kg,剂量（mg/kg,对称型,35,质量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为质量反应关系。 外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据,36,一、致死剂量(lethal dose，LD) 是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。单位是mg/kg体重。 绝对致死量(LD100) 指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。 半数致死量(LD50)、半数致死浓度(LC50)指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起实验动物死亡50时所需要的剂量，

21、也称致死中量。 LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准,第三节 表示毒性的常用指标,P21,质反应指标,37,最小致死量(MLD或LD01或LDmin) 指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。 最大耐受量(MTD或LD0) 指在一群个体中不引起死亡的最高剂量,表示LD50时应注明动物种系和接触途径或性别 异氰酸甲酯对大鼠的LD50为69mg/kg，对小鼠则为120mg/kg 内吸磷对大鼠经口染毒的LD50为2.5mg/kg，经皮染毒时LD50为8.2mg/kg 有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒

22、性大，而对硫磷和苯硫磷对此行动物毒性大,38,急性毒性剂量-反应关系曲线,0,50,100,LD50,LD100,LD0,LD5,39,是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量(NOAEL,二、最大无作用剂量(MNED，ED0,40,阈剂量(threshold dose)也称最小有作用剂量，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。又称观察到损害作用的最低剂量（LOAEL） 阈剂量包括急性阈剂量和慢性阈剂量。 急性阈剂量( Limac) ：一次染毒所得的阈剂量。 慢性阈剂量( Limch) ：长期多次重复染毒所得的阈剂量,三、阈剂量，最小有作用剂量（MED,41,四、毒作用带(toxic effect zone) 是表示化学物质毒作用特点的参数，它也是用来综合评价外来化合物危险性的常用指标，又分为急性毒作用带和慢性毒作用带,