《aml精准诊疗》PPT课件.ppt

1、急性髓系白血病精准诊疗,中国人民解放军总医院血液科 于 力,急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病,成人最常见的急性白血病 年发病率：3-4例/10万人 预后较差 5年OS：50% 老年患者2年OS：20% 异质性明显,2,AML的 异质性,Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014; Naoe T, et al.Int J Hematol. 2013.,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的

2、分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,细胞遗传学和分子生物学预后分层（2015NCCN）,4,4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （B）年龄60岁AML t(15;17)属良好核型； 累及3种染色体的复杂异常核型预后不良； 染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,6,指导预后的分子生物学标志,Chen Saijuan. Nat Genet.2011; Jay P. Patel,et al. N Engl J Med. 2012 Ley TJ,et a

3、l. N Engl J Med. 2010 Omar Abdel-Wahab, et al. Blood. 2009,Splicing factors TET2/IDH2 DNMT3a,EZH2/ASXL1 RUNX11, ETV6,etc,SETBP1 RAS pathway JAK2/cMPL etc,Clonal Origin and Evolution in MDS-Darwinian Seletion/Evolution-,Normal BM,MDS,AML,walter et al. NEJM,2011,Progression,HSC,IST,Auto- Immunity,Apla

4、stic Anemia,BM recovery,?,基因组分析方法：一代测序基因突变检测,原始细胞数 20 %,每次检测只能分析500bp 每次价格500元 仅用于热点突变的分析,PCR,8,基因组分析方法：二代测序基因突变检测,建立测序文库。 高通量平行化测序。 可用于多个突变位点的分析。,以TET2基因突变为例,9,基因突变检测流程及检测报告,10,共选取95例中危AML样本进行检测，检测流程如下：,白血病芯片建库,NGS测序,数据质控,SNP Calling,Indel Calling,FLT3-ITD Calling,变异过滤,数据库比对,形成检测报告,样本,TP53突变与AML预后,

5、11,Hou et al. Blood Cancer J 2015; 5: e331.,DNMT3A突变与AML预后,12,N Engl J Med. 2010;363(25):2424-2433,DNMT3A突变预后差,DNMT3A是一个脱氮的甲基化转移酶,Chen Saijuan. Nat Genet.2011;43(4):309-315.,TET2突变与AML预后,TET2是TET（Ten-Eleven Translocation）蛋白家族成员之一， 这类酶具有甲基化等表观遗传学修饰的功能,Wen-Chien Chou,Blood. 2011.,TET2 突变预后较差,13,Part 1

6、: 低危AML诊治,14,t(8;21)(q22;q22) 21)AML预后（DFS）,Multicenter Retrospective study of t(8;21)AML,01301医院 02吉林大学第一医院 03河北医大附属二院 04307医院 05海军总医院 06大连医大第一附属医院 07304医院 08空军总医院 09北京大学第三医院 10北京军区总医院 11首都医科大学友谊医院 12卫生部北京医院 13中国科学院西苑医院 14中日友好医院 15北京同仁医院,17,586,t(8;21)AML 21)AML二代测序频率图 (n=40),巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量,21

7、,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,Ara-c Dose 21)AML without HSCT,22,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,23,Ara-c Cycles in HDAC(Ara-c2-3g/m2),Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？,24,Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDAC after CR1,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,AML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达,PI3K

8、信号通路,MDM2,CyclinD1,抑制凋亡,抑制分化,Li YH, Yu Li.*; Blood, 2013,PTEN,AML1,ETO,DNMT,PTEN启动子区,PTEN,研究进展,26,去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作用明显高于 AML1-ETO阴性细胞,D-CAG方案治疗复发难治t（8;21) AML,C-KIT阴性 t(8;21)AML治疗临床试验,诱导治疗（DA 3+7方案） HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3 MRD+病人加用DAC维持治疗x2-3,28,Part 2: 中危AML诊治,29,中危AML二代测序基因突变分布,30,3

9、01医院结果,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. 2016,n=120 IR-AML,AML基因突变与OS关系,31,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised,中危AML根据基因突变的预后分层,32,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised,n=9 12%,n=42 56%,n=24 32%,单中心回顾性研究; 125例CR1后接受移植AML患者; Allo-HSCT (n=52), Auto-HSCT (n=75),AML Allo-HSCT vs Auto-HSCT,J

10、ing Y, Yu Li, Bone Marrow Transplantation；2013,33,301医院结果,34,中危AML自体移植与异基因移植疗效比较 EORTC/GIMEMAAML-10trial,Suciu.S.BLOOD, 8.2003,中危AML Age60y CR1后疗效比较,35,P=0.944,P=0.001,Dandan LI, Li YU* et al. Plos One 2015;10(7):e0132620.,多中心前瞻性meta分析，417例细胞遗传学定义为中危AML CR1患者，MSD-Allo (n=183)，Auto (n=234),ER was def

11、ined as a BM count 5% at day +16. DR was defined as BM count 5% after the second course of induction therapy.,Hemmati PG et al. European Journal of Haematology,诱导缓解时间对中危AML CR1生存的影响,36,MRD对中危AML复发的影响,37,中危Adult AML; CR1后的临床试验,中危AML Auto-HSCT入组标准： 结合二代测序芯片（分子生物学）判断为中危AML 经过1程诱导治疗CR 治疗2疗程后MRD水平检测阴性,38

12、,39,Part 3: 高危AML诊治,40,高危AML频率图 (n=38),高危AML组疗效比较,41,异基因移植组优于化疗组和自体移植组, 多中心回顾性研究,Slovak,ML.BLOOD,12.2000.,42,TP53突变患者预后差,Hou et al. Blood Cancer J 2015;,AML,MDS/AML,Rafael Bejar,et al.,JCO.2013;,MDS/AML对去甲基化药物的治疗反应,Itzykson et al. Leukemia, 2011; Metzeler et al. Leukemia, 2012; Bally et al. Leuk Res

13、, 2014;,高危AML治疗策略,二代测序检测基因突变 P53、DNMT3A、及TET2突变病人 造血干细胞移植前、中、后均加用去甲基化药物,44,Part 4: 老年AML诊治,45,老年AML白血病-发生率,Incidence of AML (non-APL) in 1997 to 2005 (new cases per 100 000 inhabitants),Juliusson G.Blood.,2009 Apr 30,老年AML特点： 1、体质弱、脏器功能差 2、常伴有其他疾病 3、有一部分病人有MDS转变 4、复杂核型及预后差的多,48,AML突变频率 (age60y),41例老

14、年初治AML患者，年龄61-88岁，中位年龄66岁 中危核型31例，低危2例，高危8例,301医院,49,AML突变频率 (age40y),41例年轻初治AML患者，年龄20-37岁，中位年龄30岁 中危核型31例，低危3例，高危7例,301医院,老年AML白血病现状-单用达珂治疗与小剂量化疗,Kantarjian HM.J Clin Oncol. 2012 Jul 20,DAC和AraC都是髓系白血病细胞敏感的药物，二者都是核苷类似物，联合用药是否会互相拮抗？,同时合用DAC和AraC后增加白血病细胞凋亡,低甲基化状态的细胞对AraC的杀伤作用更敏感,去甲基化药物联合用药治疗AML,4-6周（重复4周期）,地西他滨联合改良CAG方案（DCAG）,入组老年AML患者 血象及骨髓象监测 治疗反应评估 生存期观察,DAC 20 mg/m2 d1-d5 Ara-C 10mg/m2 Q12h d1-d5 ACLA 20mg d1、3、5 G-CSF 300g d0-白细胞2*109/L,DCAG治疗老年AML患者疗效（CR率70%）,DCAG治疗老年