兽医药理学：第12章抗微生物药3

1、四、氯霉素类药物chloramphenicol,一类用合成法生产的酰胺醇类抗生素。 代表药物:氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。,化学结构,对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强，是伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏菌感染的首选药。 对脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药，对立克次体、衣原体、支原体也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。,抗菌特点,与核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。,结合位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点十分接近，能互相竞争作用靶点，产生拮抗作

2、用。,作用机制,耐药性,酶的灭活：常见，编码产生了氯霉素转乙酰基酶（CAT）的质粒。 渗透性降低：外膜蛋白数量下降及特异性外膜蛋白缺失。,口服吸收良好，分布广泛，经肾排泄，在泌尿系统也能达到有效抗菌浓度。,体内过程,1.骨髓抑制 一是可逆性血细胞减少，二是再生障碍性贫血，可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。 2.也可产生胃肠道反应和二重感染。,不良反应,常用药物,氯霉素(chloramphenicol)： 忌与碱性药物配伍。 可引起再生障碍性贫血(nonregenerative anemia) 有免疫抑制作用（Suppression of immune re

3、sponse），禁用于疫苗免疫期间。 食品安全性考虑,目前不少国家(包括我国)已明令在食品动物中禁用。,甲砜霉素(thiamphenicol) 不产生再生障碍性贫血，但抑制红细胞、白细胞、血小板的生成。 欧盟、美国禁用于食品动物。 主要用于呼吸道、肠道和尿路感染。,氟苯尼考florfenicol,优点： （1）广谱：对革兰氏阳性菌及阴性菌皆有强大的杀灭作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性菌、立克次氏体、支原体均有较强的抗菌作用。 （2）高效：其抗菌活性明显优于氯霉素、甲砜 （3）速效、长效：肌注1小时后血液中可达治疗浓度。1.53小时即可达药峰浓度；有效血药浓度可维持20小时以上。,（4）能透过血脑

4、屏障对动物细菌性脑膜炎的治疗效果好。 （5）毒性小 推荐量无毒副作用。但是长期应用或大剂量应用仍可能产生剂量依赖性可逆的骨髓抑制 （6）不易产生耐药性 F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的-OH，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用。,典型应用,牛：呼吸系统疾病 猪：传染性胸膜病 鸭：传染性浆膜炎 鸡：大肠杆菌病 宠物：各类细菌性疾病的预防和治疗。,五、大环内酯类（macrolides),化学结构：1216碳骨架的大内酯环+配糖体。,Erythromycin R1= CH3, R2=H Clarithromycin R1, R2 = CH3,大内酯环,配糖,弱碱性，微溶于水。

5、水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。 所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）。,理化特性,（16元环）,第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元环）,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素,（14元环）,（15元环） （16元环）,代表药物,竹桃霉素（oleandomycin） 红霉素(erythromycin） 螺旋霉素（sipramycin） 柱晶白霉素(leucomycin） 也称吉他霉素（kitasamyci

6、n) 新一代大环内酯类：泰乐菌素(tylosin)、 替米考星（tilmicosin）、罗红霉素(roxithromycin),动物用的大环内酯类抗生素,抗菌谱较窄： 对G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克 次体有良好效果； 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金 葡菌有一定的抗菌活性。 通常为抑菌药，高浓度时杀菌。,抗菌作用 ,不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位 上，抑制细菌蛋白质合成。 14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位； 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应； 与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促 使肽酰基tRNA从核糖体上解离。 对哺乳动物核糖

7、体无影响。,作用机理,耐药机制,1.改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2.降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 3.主动流出增加 4.产生灭活酶 如：酯酶、磷酸化酶,内服可吸收，体内分布广泛，不易透过 血脑屏障，主要从胆汁排出，粪中浓度 较高。,药动学,红霉素erythromycin,内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素。 易产生耐药性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性。 应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎。 不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状。,泰乐菌素tylosin,可与铁、铜、铝等金属离子形成络合物而失效。 对革兰氏阳性菌的作用弱

8、于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。 用于防治猪、禽支原体病,对敏感菌并发的支原体感染尤为有效。,泰乐菌素毒性小、促生长效果好，是本类抗生素中用作饲料添加剂最广泛的一种。 泰乐菌素添加于饲料中主要用于预防疾病，促进生长，提高饲料利用率。 商品制剂：Tylan预混料有各种浓度产品。 本品不能与聚醚类离子载体抗生素合用。,替米考星(tilmicosin),半合成畜禽专用抗生素。 药理作用：广谱，替米考星具有同泰乐菌素相似的抗菌活性，对革兰阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。,药

9、动学特征：半衰期长，穿透力强。在肺组织中、乳中药物浓度高，维持时间长，半衰期达12天。 临床应用 家畜肺炎、禽支原体病、家畜乳腺炎。 不良反应 该药较为安全，无致癌、致畸和胚胎毒性，但有可能产生心脏毒性和肾脏毒性；,替米考星(tilmicosin),吉他霉素(kitasamycin）,又名北里霉素、柱晶白霉素。 抗菌谱：与红霉素相似。 应用：革兰氏阳性菌所致感染、支原体病、饲料添加剂（促生长和提高饲料转化率）。,螺旋霉素(spiramycin),作用：与红霉素相似。 应用：防治葡萄球菌感染和支原体病。,六、林可胺类lincosamides,六、林可胺类lincosamides,林可霉素（lin

10、comycin, 洁霉素） 内服吸收不完全，肌注吸收良好，代谢物仍有活性。 抗菌谱：同大环内酯类（革兰氏阳性菌、支原体）。 应用：革兰氏阳性菌感染、厌氧菌感染、支原体病。 克林霉素（clindamycin, 氯林可霉素、氯洁霉素）：内服吸收好，抗菌效力比林可霉素强。,七、多肽类抗生素polypeptide antibiotics,结构：一类具有多肽结构的化学物质。 主要药物：杆菌肽、多黏菌素、杆菌肽锌、维吉尼亚霉素 、恩拉霉素等。 作用机制：窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。作用于细菌胞浆膜通透性 菌体内重要物质外漏细菌死亡。,体内过程： 口服不吸收，肌注。穿透 力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶

11、内 浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致 蓄积中毒。 应用：铜绿假单胞菌引起的败血症、 尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜 炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消 化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应 1.肾毒性 常见且明显。损伤肾小管上皮 急性肾小管坏死、肾衰。 2. 神经毒性 有轻、重表现。 3. 过敏反应 4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱 发粒细胞减少和肝毒性。,多黏菌素B(polymyxin B),作用：窄谱杀菌剂，对革兰氏阴性杆菌活性强，尤其对绿脓杆菌有强大的杀菌作用，细菌不易产生耐药性，与其他抗菌药物无交叉耐药性。 应用：革兰氏阴性杆菌感染。内服不吸收，治疗肠炎、下痢等，或外用于局部感染。 不良反应：肾脏和神经系统毒性反应，现多作局部应用。,黏菌素（colistin,黏菌素E，抗敌素）,抗菌谱、药动学特征：与多黏菌素B相同，内服不吸收。 应用：畜禽大肠杆菌性下痢和对其他药物耐药的菌痢，或外用于局部感染。,杆菌肽bacitracin,药动学：内服不吸收，无残留。肌注易吸收，但对肾脏毒性大，不宜用于全身感染。 药理作用：对革兰氏阳性菌有杀菌作用，对革兰氏