物理药剂学第一三章演示课件

1、1,山东中医药大学药剂教研室 盛华刚,物理药剂学,2,3,4,5,多晶型（晶格能） 具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度； 其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。 无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大,例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型,6,7,8,9,10,11,5.新型给药系统研究,缓控释给药系统 经皮给药系统 黏膜给药系统 定位与靶向释药系统 脉冲给药系统 自调式给药系统 自乳化给药系统,12,13,第二章 物理药剂学基本理论,

2、第一节 热力学基本理论 第二节 相平衡 第三节 化学动力学 第四节 电磁学,14,第三节 化学动力学,dC/dtC的关系 反应级数n用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理,15,化学动力学原理研究化学稳定性中,药物降解的机理； 药物降解速度的影响因素； 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； 防止（延缓）药物降解的措施与方法,16,1. 零级反应: 反应速率与反应物的浓度无关，为一常数。 k0零级反应速度常数，单位：浓度时间-1 有效期（t0.9)：室温下（25C)药物降解10所需的时间。 半衰期(t1/2)：药物降解一半所需的时间,17,零级

3、反应的例子,混悬剂中药物的降解表观上认为是零级反应，前提是混悬颗粒剂中的药物不降解，只有溶液中溶解的药物降解 一些固体状态的降解反应表现出零级反应： 对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳,18,2. 一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 k：一级反应速率常数，单位：时间-1,19,一级反应,药剂学领域比较多 体内药物的代谢、消除、微生物的繁殖、灭菌、放射性元素的衰减,20,伪一级反应：由于其他与反应速率有关的反应物浓度保持恒定或浓度远远大于某一反应物浓度，而使反应速率只与某一反应物浓度成正比的一级反应。例如： 蔗糖的转化反应 酯在水中的水解 3. 其他：二级反应、三级反应、连续反应、

4、平行反应等等,21,第三章 药物的溶解与分配,第一节 药物的溶解 第二节 气体、液体、固体溶质在液体中的溶 解度 第三节 影响药物溶解度的因素 第四节 改变药物溶解度的方法 第五节 药物的等渗溶液与等张溶液 第六节 药物的分配,22,第一节 药物的溶解,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础 以溶液状态使用的制剂： 注射剂； 内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 高分子溶液,一、药用溶剂的种类,一）极性溶剂 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、无菌注射用水、纯化水使用。 （二）非水溶剂（

5、半极性溶剂、非极性溶剂） 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。 （三）复合溶剂 乙醇、丙二醇、聚乙二醇等,溶剂的极性,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小,C0-电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1,26,一些溶剂的介电常数,27,二）溶解度的

6、测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 对新化合物而言更有意义,28,1.药物的特性溶解度及测定方法,测定根据相溶原理图来确定的。具体方法,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度,29,药物溶液浓度,药物质量-

7、溶剂体积的比率,30,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度,31,平衡溶解度的测定曲线,A,32,注意事项,A温度(低温45，体温37)在两种条件下进行；溶剂系统(酸性、碱性) B恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试温度一致，并滤除未溶的药物,二、溶解度的表示和测定,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最

8、大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶,一）药物溶解度的表示方法,34,35,第二节 气体、液体、固体溶质在液体中的溶解度,固体溶质在液体中的溶解度,36,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大,二）溶解度参数(solubility parameter,Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩

9、尔体积；是溶解度参数。 Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度,两组分的溶解度参数越接近，越能互溶,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT,i=(Hv-RT)/ Vi1,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂,37,弱电解质溶解度,38,1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0,pH值与同离子效应,弱酸沉淀析出的pH,弱碱溶解时的最高pH,39,例如:磺胺嘧啶药物

10、的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的PH应能保证澄明不能有药物析出，PH应控制在多少,计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59，若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出,40,例如普鲁卡因在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高于多少？ 计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5,41,42,第三节 影响药物溶解度的因素

11、,43,1.温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数,44,氢氧化钙溶解,45,对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大 对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响 微粉状态(0.1r100nm)，r,X 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系,2.粒子大小的

12、影响,46,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按 水合物无水物溶剂化物的顺序排列,3.多晶型的影响,47,多晶型（晶格能） 具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度； 其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。 无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大,例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型,48,4.pH值与同离子效应,2）同离子效应 若药物的解离

13、型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低,49,6.溶剂化作用和水合作用,溶剂化物： 药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物（如：丙醇溶剂化物）。如溶剂是水，则称为水化物（ 5-氨基咪唑-4-羧酸胺水化物）。 溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度,水化物 无水物 有机溶剂化物,50,第四节 改变药物溶解度的方法,一、降低药物溶解度的方法 -OH的醚化或酯化 -NH2的酰化 -COOH的酯化,1.加

14、入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类,一）物理方法,二、提高药物溶解的方法,52,增溶机理示意图 - 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂；4. 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化 防止药物的水解,8.添加物的影响,2）加入增溶剂,增溶剂的种类 种类不

15、同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ； 对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低的药物，结果则相反,影响增溶的因素,药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。 增溶剂的量 若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊,影响增溶的因素,56,2.加入助溶剂：助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物

16、（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。 助溶剂常分为三大类： 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。 无机盐类 如KI、硼砂等,一）物理方法,57,安钠咖,苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂,58,氨茶碱,1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐 2(C7H8N4O2).C2H8N2,59,混合溶剂：能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类

17、、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值,3. 混合溶剂的影响,60,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。 常与水组合：乙醇、丙二醇、甘油、PEG,3.混合溶剂的影响,甲硝达唑在水中溶解度为10%（w/v），但在水-乙醇中，溶解度提高5倍,61,4.其他途径,1）制成环糊精包合物 （2）将药物分散于载体中 （3）改变晶型,6

18、2,药物溶解度与分子结构 相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度,二）化学方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度,63,1.有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐,含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。 天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类,64,2.改变部分化学结构引入亲水基团,亲水基团：磺酸钠基（-SO3Na）、羧酸钠基（-COONa）、醇基（-OH）、氨基（-NH2）及多元醇或糖基等。 樟脑在水中微溶（1:800），但制成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。 维生素K3 引入-SO3HNa 注意：有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。-穿心莲内酯-穿心莲内酯磺化物,二、药物的溶解速度,药物的溶解速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 溶出过程包括溶解和扩散两个