达格列净-溴--氯-’-乙氧基二苯甲烷的合成研究

1、-范文最新推荐- 达格列净5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的合成研究 摘要：达格列净用于2型糖尿病的治疗，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，它是由关键中间体5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷为原料来合成的，因此对合成5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的研究非常重要。本次将通过两种合成路线，来对达格列净的重要中间体5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的合成进行研究，路线一以2-氯-5-溴苯甲酸为原料，经草酰氯处理生成酰氯化合物，然后与苯乙醚在三氯化铝催化下发生F-C酰基化反应生成中间体对位酮和异构体邻位酮，经结晶得到对位酮5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮，然后经三乙基硅烷在三氟化硼乙醚作用

2、下还原成目标化合物。路线二以5-溴-2-羟基苯甲酸为起始原料，与羰基二咪唑生成活性中间体，然后与甲氧基甲基胺盐酸盐反应生成Weinreb酰胺，再与制备的格氏试剂反应，生成5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮，再经还原可以得到目标产物。并对其合成条件进行优化，其较优F-C酰基化合成条件为:草酰氯用量为原料的1.05当量，三氯化铝的较佳用量为原料1的1.1当量，苯乙醚用量为原料1.1倍当量，最佳温度控制在0- 5度。关键词：5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷, 达格列净，F-C酰基化，Weinreb酰胺12729Synthesis of 5-bromo-2-chloro-4-ethoxy diphe

3、nyl methanAbstract: The Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, and is synthesized using the key intermediate 5-bromo-2-chloro-4-ethoxy diphenyl methane as raw material. The synthesis of 5-bromo-2-chloro-4-ethoxy diphenyl methane is an impor

4、tant study for the synthesis of Dapagliflozin.In this paper, the key intermediate was synthesized by two routes. Route 1: 2-chloro-5-bromo-benzoic acid was used as raw materials, and oxalyl chloride was used as chlorination reagent，then Friedel-Crafts acetylation of anisole to get 2-chloro-5-bromo-4

5、-benzophenone, and tehn was reducted by triethylsilane boronand trifluoride diethyl etherate to get the target compound. Route 2:5-bromo-2-hydroxybenzoic acid was used as raw material , reacted with carbonyl imidazole to generate reactive intermediates,and then reacted with methoxy methyl amine hydr

6、ochloride generated Weinreb amide，and reacted with Grignard reagent to get 2-chloro-5-bromo-4-benzophenone , thenwas reducted to obtain the key intermediate. The optimal conditions for Friedel-Crafts acetylation were determined: oxalyl chloride in an amount of 1.05 equivalents of starting material 5

7、-bromo-2-hydroxybenzoic acid, aluminum trichloride is used in an amount 1.1 times equivalent the amount of anisole equivalent to 1.1 times the raw material, the temperature controlled at 0-5 degrees. 3.3.5酮的氢谱254 结果与讨论26致谢27参考文献291 前言1.1 达格列净研究背景1.1.1研究达格列净的意义糖尿病，是种因为胰岛细胞功能紊乱，从而使得胰岛素产生缺陷性分泌或者是功能障碍，使

8、得血糖增高的一种慢性非传染性疾病。若是血糖一直居高不下并且长时间的持续这种状态，身体代谢紊乱会导致人体组织器产生功能障碍和衰竭。若是情况严重甚至可能会使人体处于脱水状态，或是引起电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。不可否认，糖尿病已成为目前最重要的危害人体健康的病症之一。根据IDF（国际糖尿病联盟）的近期统计:2013年，在全球范围内，20-79岁成人患糖尿病的患病率为8.3%，身患糖尿病者的人数高达3.82亿。并且，这之中有80%的患者处于中等或低收入的国家。同时，在这些中等或低收入国家中正处于高速增长状态。2014年，世界范围内的糖尿病患者增长到3.87亿，患病率仍居

9、高不下。2015年，世界范围内的糖尿病患者总计增长到4.15亿，患病率达到了8.8%（约处于7.2%11.4%），这之中处于中低收入国家的患者约为75%。由此可见，世界范围内的糖尿病患病率正处于一种高速增长的状态。有专家预计：在2040年糖尿病患者数可能为6.42亿，患病率会达到10.4%（约处于8.5%-13.5%）。 传统糖尿病的治疗主要是是刺激胰岛细胞分泌胰岛素或通过外界补充胰岛素，但糖尿病患者常因为基因缺陷、机体功能衰竭以及环境等因素而造成对胰岛素敏感性及反应性降低，使药物继发性失效并且会出现一系列不良反应1，例如腹胀 、恶心 、水肿 、体质量增加 、低血糖等，所以难以真正控制人体内的

10、血糖量在一个正常的水准。据统计，仅有 的糖尿病患者的血糖能够真正控制在正常范围2。面对糖尿病患不断增长的状况，更为有效、更加安全的针对糖尿病的特效药物是目前人类所急需的。 所以，制造出更为安全，没有不良反应的新型降糖药物就显得尤为迫切。在这种情况下，钠葡萄糖协同转运蛋白受体 SGLT抑制剂应运而生 。 而SGLT类抑制剂的代表便是达格列净(dapagliflozin)，其是第一个获批的SGLT-2抑制剂类药物，是由百时美施贵宝和阿斯利康共同研发成功的，其化学名称为2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-乙氧基二苯甲烷。因为其通过抑制肾小管的葡萄糖的重吸收降低血糖的特殊作用机制

11、 ，不会出现恶心 、低血糖 、水肿的不适 ，很可能会成为新型口服类降糖药物 4 。且在2012年11月12日，达格列净作为新型降糖药被欧洲药品管理局（ Em ）批准上市，用于治疗 T2DM。2014年1月8日，美国食品药品管理局(FDA)宣布:批准达格列净用作2型糖尿病的特效药物并实际用于2型糖尿病的治疗，将其商品名称为Farxiga。同时，FDA需要生产厂商对药物进行上市后研究，了解其可能存在的风险。达格列净也是洲药品管理局批准上市，是第一个获准上市的钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂5。该药可通过选择性地阻断肾小管，阻碍葡萄糖的重吸收，从而使得尿液中排泄的葡萄糖增加，从而有效地降低血糖。该机制完

12、全不同于以往降糖药物的作用机制，且不依赖胰岛素的分泌及作用6。临床试验表明，达格列净的单药治疗或者是与其他药物的联用均可以显著地减少糖化血红蛋白。1.2 达格列净及其中间体的简介由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)属于新型的抗糖尿病药物，也是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的一类。其可以作为糖尿病药物治疗中的首要选择，可在患有2型糖尿病的成人中用作辅助饮食，且在运动中改善血糖控制。达格列净具有多种中间体，名称及CAS号见下表： 之后，科研人员发现由于该合成方式中偶联步骤所使用的正丁基锂可能产生安全隐患，并且需要控制温度在在-78。这种情

13、况下，难以在工业生产中进行反应。因此，在这基础上，黄坤等人对上述路线进行改进：以5一碘一2一氯一4’一乙氧基二苯甲烷为原料，用偶联试剂异丙基氯化镁代替正丁基锂，这样就使得反应温度从-78提高到-1511-12，避免了正丁基锂的使用，有利于进行放大生产。用乙酰氯作乙酰化试剂，二氯甲烷代替吡啶，并且引入正己烷打浆步骤，这样可以减少精制次数，收率提高到7013。类似的探究成果还有很多，2014年11月28日，深圳翰宇药业股份有限公司使用卤代苯衍生物与2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物为原料合成了达格列净，省去了原方法中的还原反应和乙酰基化反应，缩短了反应工

14、艺步骤，提高了总收率。2014年7月29日，安徽联创药物化学有限公司发明一种达格列净中间体的合成方法，不但可以降低杂质含量，提高纯度，而且也提高了收率，适用于大规模合成达格列净中间体。 2014年11月17日，中国药科大学发明5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成新方法。起始原料邻甲苯胺首先和N-溴代丁二酰亚胺发生苯环的上的溴代、接着重氮化后氯代，然后在卤代试剂的存在下发生苄位的卤代反应，最后与苯乙醚经傅克烷基化合成得到该关键中间体。此方法简便、经济且各步反应收率都较高，适宜工业化生产。2015年1月8日，江苏联环药业股份有限公司提供一种制备达格列净的方法，能够获得高纯度的达格

15、列净。在临床试验反面，2011年，Langkilde等以心肌梗死、心血管死亡、以及不稳定型心绞痛的复合事件为终点事件，进行了Meta分析，并且纳入14项/期RCT14。之后，方振威等就达格列净会否对2型糖尿病患者身体（尤其是心血管）产生不良隐患进行了评价。为全面弄清楚达格列净是否会对人体的心血管产生不良后果，方振威教授集中了目前已经发表的大部分有关的随机对照试验，并进行了Meta分析。然后将结果与对照组进行比较，发现该药物可减少主要终点事件的发生率。总地来说，本研究结果表明达格列净在治疗过程中并不会对心血管产生不良影响，这也为患有T2DM的人群给出了另外的治疗手段。然而，目前对于达格列净的临床

16、研究仍需进行，特别是长期地服用药物是否会对人体心血管产生威胁，这需要进行长期的跟踪调查15。随着不断的研究，人们发现使用达格列净进行治疗时，会产生一些特殊的效用。首先是其降糖效应，由于达格列净的作用机制是抑制葡萄糖在肾脏处的重新吸收，使得人体内多余的葡萄糖随尿液一起排出，所以在服用了此类药物后可能会让人体内血糖降低。然后是其减轻体质量效应。在众多的临床实验中，人们发现服用达格列净后，会使得体重减轻。这是因为在达格列净的作用下，人体每天排出的尿糖能增加50g左右，换算成热量就是200Cal。所以，这相当于人体每天丢失部分热量，从而在长期服用后，人体体重减轻。此外，john等16发现，混合使用达格

17、列净和胰岛素，可以减少病患胰岛素用量，并且达到更好、更稳定的降糖效果。Zhang17应用达格列净在治疗不同病程长度的型糖尿病患者时发现 ，病程长短与达格列净的降糖效果无关 。达格列净在使用过程中还伴有其他的效应，比如临床实验中观察到，在服用了药物后，人体血压会下降mmHg。有人认为是药物的排糖作用导致尿液中溶质增加，引起的渗透性利尿，导致体内相对液体容量不足和钠离子相对减少所致。也有学者认为药物抑制了SGLT2使得葡萄糖和钠离子重吸收减少，使得肾小球旁器泌钠增多，从而抑制了肾素血管紧张素系统，导致血压下降。但具体机制不清楚，还需要进一步研究。在临床研究方面，达格列净作为一种新型的具有特殊作用机

18、制的特效药物，无疑为广大糖尿病患带来了光明。总结来说，其通过抑制肾脏重吸收，将多余葡萄糖通过尿液排出人体，这使得人体自身的糖原以及脂肪进行分解，减轻了人体重量，对胰岛素的敏感性增加。这些优点让达格列净成为糖尿病患者的理想药物。并且，虽然已经证实达格列净会增加生殖系统、泌尿系统炎症的发病率炎，但由于这种因素并不会影响药物正常发挥作用，所以并不影响其成为糖尿病治疗的特效新药。但是最近的临床试验发现其可能增加乳腺癌、膀胱癌发病率，这需要更长时间的动物实验和大量研究数据来解释这次事件。此外，目前的临床研究中受试病人均为型糖尿病患者，此药对于1型糖尿病患者的临床研究还有待完善。 达格列净5-溴-2-氯-

19、4-乙氧基二苯甲烷的合成研究(4): 作为一种新药，达格列净的使用与人体息息相关，所以其对人体是否会产生不好的影响这点受到人们极大的关注。作为新的药物，现阶段最重要的研究方向之一就是其安全性。William 博士等在潘宁顿生物医学研究中心对达格列净的安全性及有效性进行了研究。研究表明，在2年时间内达格列净可长期降低 HbA1c、收缩压、体重，同时还具有安全性。这就使得达格列净对于患有心血管疾病的高风险的T2DM人群具有特别的作用。然而，2015年5月15日，美国食品与药物管理局(FDA)发声称；2型糖尿病治疗药物达格列净(dapagliflozin) 、卡格列净(canagliflozin)、

20、依帕列(empagliflozin)或可导致酮症酸中毒。其具体情况仍处于研究之中。2 实验方案和实验路线2.1 实验方案的确定尽管已出现很多达格列净及其中间体的合成方法，但对更高安全性，高效率的合成方式的探究仍有探索空间。目前而言其主要合成方法有以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，通过F-C酰基化反应制备中间体或是通过Weinreb酰胺来制备中间体。本次实验将使用这两种路线进行达格列净中间体的合成与探究。路线一主要实验原理是傅里德-克拉夫反应，也称傅-克反应，英文名称是Friedel-Crafts reaction。该反应类型属于芳香族钦点取代反应。1877年，由法国化学家查尔斯•傅里德(

21、Friedel C)美国化学家詹姆斯•克拉夫茨(Crafts J)一起发现。这种反应可以分为两类:烷基化反应与酰基化反应。傅-克烷基化反应属于可逆反应。在傅-克去烷基化反应当中，在质子或者路易斯酸的存在下，可以去除烷基。傅-克酰基化反应需要在有强路易斯酸做为催化剂的情况下，然后让苯环与酰氯发生酰化反应。此反应也可以羧酸酐为酰化试剂，反应条件与烷基化反应相似。比起烷基化反应，酰化反应的优势在于:在羰基吸电子效应的影响下，反应产物一般不会和烷基化产物一样发生多重酰化。同时该反应一般不会发生碳正离子的重排，这是因为酰基正离子能够共振到氧原子上，然后使得碳离子稳定(与烷基化所形成烷基碳正离子

22、不同，正电荷会很容易就重排到含有较多取代基的碳原子上)。然后将所生成的酰基用克莱门森还原法或者黄鸣龙还原法或者催化氢化还原等方法转化成烷基。这种合成工艺的优点是产物纯度较高。芳香烃在无水AlCl3或无水FeCl3作为催化剂的条件下，环上存在的氢原子也可被酰基或烷基所取代。这是一种制备烷基烃或是芳香酮的方式，称为Friedel -Crafts反应。 值得注意的是，在苯环上存在有强的吸电子基时，不会发生傅克反应。 2.2 合成路线的确定如下图所示为本实验的基本合成路线图：路线1的合成操作：图2.1 达格列净中间体合成路线一由原料1经草酰氯处理生成酰氯化合物2，然后与苯乙醚在三氯化铝催化下发生F-C

23、酰基化反应生成中间体对位酮5和异构体邻位酮4，经结晶得到对位酮5，然后经三乙基硅烷在三氟化硼乙醚作用下还原成目标化合物。如下图所示为本实验的合成路线二：图2.2 达格列净中间体合成路线二路线二原料1与羰基二咪唑生成活性中间体，然后与甲氧基甲基胺盐酸盐反应生成Weinreb酰胺2’，再与3’制备的格氏试剂反应，生成酮5，再经还原可以得到目标产物。2.3薄层层析（TLC）方法薄层层析又称薄层色谱，属于色谱中的一种，是一种非常重要的用于快速分离或定性少量的物质的技术，属于固-液吸附色谱。它具有柱色谱以及纸色谱的双重特点，既适用于少量的样品（以微克计）的分离，同时又可通过在制作薄层时，加厚吸附层，从而用于精制样品。精制的方式尤为适用于不易挥发或者高温下易产生变化而难以使用气相色谱分析的物质。本次实验将通过观察色谱原料斑点的消失，从而监测反应是否完全完成。通过把吸附剂均匀地铺展在玻璃上，形成薄层。然后把将要分离的样品点在薄层上，用溶剂展开，使混合物分离。由于这种层析在薄层上进行，因而得名。薄层层析是种快速、微量的层析方法。它不仅可用于鉴定纯物质，也可用于分离混合物、提纯及测定含量。还可以通过