抗生素与感染

1、抗生素与感染,临床标本采集,准确采集，避免污染。 最佳时机采集。 标本应足量。 合适的运送容器,抗生素与感染,定义与概述 抗生素介绍 抗生素的应用,抗生素-定义,抗感染药物(anti-infective agents) 是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物 抗微生物药物(antimicrobial agents) 含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物,抗生素-定义,抗生素(antibiotics) 原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物； 后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应

2、的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。 抗菌药物(antibacterial agents) 指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等,抗生素的滥用,治疗感冒，上呼吸道感染或支气管炎时应用抗生素无任何益处* 门诊抗生素处方的31% * 患有上述疾病的患者超过50%曾应用过抗生素,Br J Gen Pract 1994;44:400-404 JAMA 1995;273:214-219JAMA 1997; 278:901-904,抗生素的滥用,除非有证据提示必要，感染性腹泻应用抗生素也是无益的，甚至是有害的。 二重感染(GN

3、B、真菌、MRSA、MRSE感染、艰难梭菌致伪膜性肠炎,抗生素的作用机制,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基甙类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成,抗生素-种类,内酰胺

4、类 氨基糖甙类 氟喹诺酮类 糖肽类 大环内酯类 四环素类 其他,内酰胺类,临床应用最为普遍 门诊抗感染药物总处方量的73% ICU抗生素总消耗量的50% 北京协和医院ICU, 1997-1998 抗生素总费用的71-85% (1995-1997) 毒副作用较小,内酰胺类(-lactams,青霉素类penicillins 头孢菌素类cephalosporins 头霉素类cephamycins 单胺类monobactams 碳青霉烯类carbapenems -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂 -lactam/-lactamase inhibitor,青霉素类-结构,C5,S1,C,N,CH,C6,C,C

5、H3,CH3,COOH,NH,O,C,R,O,6APA,青霉素酶的作用点 6APA为主核，6-氨基青霉烷酸,青霉素类-作用机制,完整的细胞壁能够保护细菌受到外界的机械损伤和渗透压改变的影响 -内酰胺可以抑制青霉素结合蛋白(PBP) 阻断肽桥形成 导致细胞壁薄弱 激活细胞壁降解酶 - autolysin -内酰胺干预正常细胞壁的生物合成，导致细胞功能异常，改变细胞形态，甚至引起细胞溶解,青霉素类-分类,主要作用于革兰氏阳性球菌的青霉素 （天然青霉素） 制 剂：青霉素G，青霉素V 途 径：静脉/肌注/口服 适应证：革兰氏阳性球菌(社区获得性) 副作用：血栓性静脉炎，过敏反应(0.01%),皮疹等,

6、青霉素类-分类,广谱青霉素类 制 剂：氨苄青霉素，羟氨苄青霉素 途 径：静脉/肌注/口服 适应证：革兰氏阳性球菌 社区获得性革兰氏阴性杆菌 副作用：皮疹( 15%)，药物热 说 明：羟氨苄青霉素作用同氨苄西林，耐酸力强，口服吸收好,青霉素类-分类,抗绿脓杆菌的青霉素 （脲基青霉素） 制 剂：氧哌嗪青霉素（哌拉西林） 途 径：静脉/肌注 适应证：绿脓杆菌 医院获得性革兰氏阴性杆菌,青霉素类-分类,耐酶青霉素 制 剂：新青I（甲氧西林） 新青II（苯唑青霉素） 途 径：静脉/肌注 适应证：产内酰胺酶的金黄色葡萄球菌,对常用抗生素的评价,青霉素类 围手术期预防性应用 治疗性应用 社区获得性感染,头孢

7、菌素-结构,S,N,R2,NH,O,C,R1,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7ACA，即7-氨基头霉烷酸,为主核,7ACA,头孢菌素-分类,第一代头孢菌素 化学名英文名商品名 头孢氨苄cephalexin头孢氨苄 头孢羟氨苄cefadroxil头孢羟氨苄 头孢唑啉cefazolin先锋5号 头孢拉啶cephradine泛捷复,头孢菌素-分类,第一代头孢菌素 对革兰氏阳性球菌（包括对青霉素敏感菌及对青霉素耐药的产酶金黄色葡萄球菌）抗菌作用优于2GC/3GC 对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶稳定性优于2GC/3GC 肠球菌耐药,头孢菌素-分类,第一代头孢菌素 对需氧的革兰氏阴性杆菌产生的-

8、内酰胺酶不稳定（抗GNB作用较弱） 大肠杆菌 肺炎克氏菌 奇异变形杆菌 对绿脓杆菌及厌氧菌无效,头孢菌素-分类,第一代头孢菌素的副作用 肾毒性 与PCN呈交叉过敏反应 皮试液500 ug/ml 皮疹 头孢唑啉5,头孢菌素-分类,第二代头孢菌素 化学名英文名商品名 头孢呋肟cefuroxime西力欣 新菌灵 头孢克罗cefaclor希刻劳,头孢菌素-分类,第二代头孢菌素 提高了对革兰氏阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性 抗GNB活性加强 大肠杆菌，肺炎克氏菌，奇异变形杆菌 对革兰氏阳性球菌（包括MSSA）仍保留较好抗菌活性，作用优于3GC 流感嗜血杆菌，某些肠杆菌，沙雷氏菌属，厌氧菌和萘瑟氏菌属亦敏感

9、对绿脓杆菌无效 对厌氧菌有一定作用 肾毒性比1GC低,对常用抗生素的评价,第一/二代头孢菌素 围手术期预防性应用 治疗性应用 社区获得性肺炎 考虑PRSP时,头孢菌素-分类,第三代头孢菌素 化学名英文名商品名 头孢噻肟cefotaxime凯福隆 头孢曲松ceftriaxone罗氏芬 头孢他啶ceftazidime复达欣 头孢哌酮cefoperazone先锋必 头孢布烯ceftibuten先力滕,头孢菌素-分类,第三代头孢菌素 对GNB产生的-广谱内酰胺酶高度稳定 抗GNB作用明显优于1GC/2GC 对绿脓杆菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用 对革兰氏阳性球菌作用不如1GC/2GC,头孢菌素-分类,

10、第三代头孢菌素 无抗绿脓杆菌活性 对革兰氏阳性球菌活性较1GC差 多数对大肠杆菌、肺炎克氏菌、变形杆菌属 对厌氧菌具有中等活性 抗绿脓杆菌活性 对需氧革兰氏阳性球菌效果最差 对需氧革兰氏阴性杆菌活性同3GC,对常用抗生素的评价,第三代头孢菌素（除抗绿脓杆菌外） 无证据支持围手术期预防性应用 治疗性应用 社区获得性肺炎 重度肺炎且考虑PRSP时 医院获得性感染 不考虑绿脓杆菌感染时 医院获得性革兰氏阳性球菌感染,头孢菌素-分类,第四代头孢菌素 化学名英文名商品名 头孢吡肟cefepime马斯平 头孢匹罗cefopirome,头孢菌素-分类,第四代头孢菌素 对革兰氏阳性球菌活性超过3GC 对I类酶

11、较3GC稳定 对产I类酶的GNB有较强抗菌作用 肠杆菌属/弗劳地枸橼酸杆菌/沙雷氏菌属/摩根摩根氏菌 抗绿脓杆菌作用与头孢他啶相似或稍弱,头霉素,化学名英文名商品名 头孢美唑cefmetazole先锋美他醇 头孢西丁cefoxitin美福仙,头孢菌素-分类,头霉素类 对革兰氏阳性球菌（需氧和厌氧）活性不如第一代头孢菌素 对ESBL稳定 大肠杆菌 克雷白菌属 对拟杆菌属活性最强,头孢菌素的抗菌谱,内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂,对常用抗生素的评价,内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂 对ESBL有效 大肠杆菌，克雷白菌属 对AmpC酶无效 肠杆菌属，枸橼酸杆菌属，沙雷氏菌属，摩根摩根氏菌 舒巴坦可以抑制鲍曼不

12、动杆菌(Acinetobacter baumannii) 对厌氧菌有效,其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 化学名英文名商品名 亚胺培南imipenem泰 能 美罗培南meropenem美 平 单胺类（单环类） 化学名英文名商品名 氨曲南aztreonam君刻单,碳青霉烯类,超广谱抗生素 革兰氏阳性球菌/革兰氏阴性杆菌/厌氧菌 对多数-内酰胺酶高度稳定 ESBL AmpC酶 与其他-内酰胺类抗生素无交叉耐药,碳青霉烯类抗生素,易为DHP-1水解 对含锌金属酶（B型酶）的不稳定性 Stenotrophomonas maltophilia 中枢神经系统反应 儿童应用,对常用抗生素的评价,对于革兰氏阴

13、性杆菌覆盖率最高 尤其适用于阴性杆菌与厌氧菌混合感染 （如腹腔感染,医院获得性革兰氏阳性球菌感染不宜应用 MRSA MRSE 肠球菌,碳青霉烯类 医院获得性感染的经验性治疗,氨基糖甙类抗生素,多环节影响蛋白质合成-杀菌剂 抗生素后效应 Post-antibiotic effect QD取代TID 联合应用：协同作用/减少耐药发生 毒性作用：过敏/耳毒性/肾毒性 TDM,氨基糖甙类抗生素,制剂 链霉素 庆大霉素 丁胺卡那霉素 妥布霉素 奈替米星,适应证 协同作用 减少细菌耐药的发生 毒副作用 耳毒性 肾毒性,对常用抗生素的评价,氨基糖甙类抗生素 除庆大霉素外，革兰氏阳性及阴性菌敏感性较高 组织分

14、布浓度较低 治疗肺炎时抗生素加量 QD取代TID 疗效类似，副作用不增加 多与其他药物联合应用,氟喹诺酮类抗生素的构效关系,O,COOH,N,C2H5,F,N,HN,基本结构4-quinolone 提高抗菌作用 增加抗GNB作用；增加抗G+球菌谱 抗绿脓杆菌有效部位,氟喹诺酮类抗生素,抑制DNA解旋酶阻断DNA合成 耐药机制 外膜屏障 主动流出 抗菌谱 革兰氏阳性球菌 革兰氏阴性杆菌（包括绿脓杆菌,唯一具有抗绿脓杆菌作用的口服抗生素 毒副作用 影响软骨发育 光过敏 影响茶碱代谢,对常用抗生素的评价,氟喹诺酮类抗生素 医院获得性革兰氏阴性杆菌感染 大肠杆菌耐药率较高 革兰氏阳性球菌感染 社区获得

15、性 医院获得性 唯一有效的口服抗绿脓杆菌药物,糖肽类（万古霉素,抗菌谱 革兰氏阳性需氧及厌氧菌 毒副作用 红人综合征 耳毒性 肾毒性,大环内酯类抗生素,与细菌细胞核糖体50S亚基结合，使核糖体在mRNA上位移受阻，影响蛋白质合成 属抑菌剂，但高浓度时有杀菌作用 细胞内穿透作用强 渗透革兰氏阳性菌的浓度比革兰氏阴性菌高100倍，故对前者作用强 制剂 红霉素/罗红霉素/克拉霉素/阿奇霉素,大环内酯类抗生素,适应证 革兰氏阳性球菌 不典型致病菌 军团菌 肺炎支原体 肺炎衣原体,对常用抗生素的评价,大环内酯类抗生素 社区获得性肺炎 不典型致病菌 革兰氏阳性球菌(化脓性链球菌、肺炎球菌)感染 白喉、炭疽

16、、军团菌病、空肠弯曲菌肠炎,抗生素的应用,预防性应用(prophylactic use) 围手术期应用 某些内科疾病时预防感染 治疗性应用(therapeutic use) 经验性治疗(empiric therapy) 病因性治疗(definitive therapy,抗生素的经验性应用,治疗有发生感染性休克危险的危重病患者时 感染诊断明确或高度可疑 致病菌未知或无法确定 抗生素的选择 感染的流行病学 常见致病菌的药敏谱,抗生素的经验性应用,积极寻找感染灶 采集标本留取培养 尽早开始抗生素的经验性治疗 尽早转为抗生素的病因性治疗,经验性抗生素应用,与正确的经验性抗生素治疗相比，错误的抗生素治疗

17、可以导致 病死率增加 (p=0.0385) 并发症增多 (p0.001) 休克发生增加 (p0.005) 消化道出血增加 (p=0.003,From: Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996 May;22(5):387-94,抗生素的应用,浓度非依赖性抗生素 时间依赖

18、性 Time MIC -内酰胺类 万古霉素,Time above MIC,抗生素的应用,浓度依赖性抗生素 Cpeak/MIC 8 (10) AUIC 氨基糖甙类 氟喹诺酮类,Cpeak,MIC,抗生素的应用-抗生素的脑脊液浓度,抗生素的应用-抗生素的脑脊液浓度,抗生素的应用-抗生素的胆道浓度,常见致病菌的治疗,PCN MIC 0.1 0.1-1.0 2,抗生素选择 PCN G 头孢噻肟/头孢曲松 大剂量PCN G (10mU/d) （羟）氨苄青霉素(除脑膜炎外) 万古霉素利福平 头孢噻肟/头孢曲松/泰能/美平/大剂量氨苄青霉素(除脑膜炎外,肺炎链球菌,常见致病菌的治疗,药敏结果 PCN敏感，高浓度AG耐药 耐PCN的产酶株，高浓度AG敏感 PCN耐药的非产酶株，高浓度AG敏感,抗生素选择 PCN G/氨苄青霉素18 mU/24