黄竹清脑颗粒对痰热腑实证脑出血大鼠血浆中cck影响

1、摘要目的：探讨黄竹清脑颗粒对痰热腑实证脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响。方法：随机将 60 只成年雄性 SD 大鼠分组，可分为黄竹清脑颗粒大剂量组（10 只）、黄竹清脑颗粒中剂量组（10 只）、黄竹清脑颗粒小剂量组（10 只）、痰热腑实证模型组（10 只）、清开灵组（10 只）、空白对照组（10 只）。除空白组外，其余各组复制痰热腑实证模型，用 10的自体粪便 1ml/100g 灌胃，1 次/d，连续 3d 后，第 3 天均在立体定位仪下采用胶原酶肝素混合液脑内注入建立痰热腑实证脑出血模型。造模成功后开始灌胃给药，日一次，连续 3 天。然后股静脉取血置于预冷试管内抑肽酶（500KIU/ml）5

2、0ul，即刻 4离心（4000r/min）10min 离心取血浆，测定其中 CCK 含量。结果：（1）痰热腑实证脑出血大鼠造模后，动物均有粪便干结，烦躁，鼻分泌物多，喉中痰鸣等痰热腑实证症状表现及脑出血后神经系统症状，且模型组与空白组相比，血浆中 CCK 明显升高（P0.05），提示造模成功。（2）黄竹清脑颗粒可明显减轻痰热腑实证脑出血大鼠粪便干结，烦躁，鼻分泌物多，喉中痰鸣等痰热腑实证症状表现，可改善脑出血后神经体征。 3）各药物组均明显降低痰热腑实证脑出血大鼠血浆中 CCK 含量（P0.05），黄竹清脑颗粒大、中剂量组明显优于清开灵组和小剂量组（P0.05），且大、中剂量组之间无显著性差异

3、（P0.05）；清开灵组与黄竹清脑口服液小剂量组之间无显著性差异（P0.05），说明黄竹清脑颗粒小剂量组与清开灵组疗效相当。结论：痰热腑实证脑出血的形成与血浆 CCK 水平呈正相关，黄竹清脑颗粒治疗后随着痰热腑实型脑出血大鼠症状的减轻，大鼠血浆 CCK 含量明显降低，黄竹清（脑颗粒有类似血浆 CCK 拮抗兴奋性氨基酸神经毒性作用，从而起到减轻颅内血肿及脑水肿、脑缺血后的再灌注损伤，进而保护脑细胞的作用。关键词： 黄竹清脑颗粒；脑出血；痰热腑实证；CCK;Huang zhu Qing Nao Particles(HZQNP) pairs of phlegm-heatinternal organs

4、 real cerebral hemorrhage in rats the effectsof plasma CCKABSTRACTPurpors: Discusses Huang Zhu Qing Nao Particles to the phlegm hot internalorgans reality cerebral hemorrhage big mouse blood plasma in the CCKinfluence.Methods: Random SD 60 adult male rats were grouped particles can be dividedinto Hu

5、ang Zhuqing brain dose group (10), Huang Zhuqing brain particles dosegroup (10), Huang Zhuqing brain was smaller dose group (10), phlegm Fuempirical model group (10), Qingkailing group (10), blank control group (10).In addition to the blank group, the rest of the group of reference 1 Copyphlegm-heat

6、 internal organs solid-type model, with 10% autologous feces1ml/100g gavage, 1 / d, continuous 3d, the first 3 days are inthree-dimensional positioning system used under - heparin mixtureinjected into the establishment of phlegm-heat internal organs real braincerebral hemorrhage model. After a succe

7、ssful modeling gavage, Japan time,3 consecutive days. The femoral vein to take blood and then placed inpre-cooledtesttubeaprotinin(500KIU/ml)50ul,instantly4centrifugation (4000r/min) 10min centrifugation take plasma CCK levelsmeasured .Result: (1) phlegm-heat internal organs empirical modeling after

8、intracerebral hemorrhage in rats, animal feces are dry, irritability, nasalsecretions and more throats of phlegm Ming Positive symptoms such asphlegm-heat internal organs and nervous system symptoms of cerebralhemorrhage, and the model group Compared with the control group, plasma CCKwas significant

9、ly higher (P 0.05), prompted modeling success. (2) HZQNP cansignificantly reduce the phlegm-heat internal organs real cerebral hemorrhagein rats feces dry, irritability, nasal secretions and more throats ofphlegm-heat internal organs such as sputum positive Ming symptoms, can improvethe neurological

10、 signs of cerebral hemorrhage. (3) The drug group weresignificantly lower phlegm-heat internal organs real cerebral hemorrhage inrat plasma CCK levels (P 0.05), HZQNP of large, medium-dose group wassignificantly better than Qingkailing group and the low-dose group (P 0.05); Qing KaiLing HZQNP group

11、and oral low-dose group no significant difference (P 0.05),shows HZQNP of small-dose group and significant effect Qingkailing group.Conclusion: Phlegm-heat internal organs of the formation of solidcerebral hemorrhage and plasma CCK levels were positively correlated, HZQNPtreated with phlegm-heat int

12、ernal organs real symptoms of cerebral hemorrhagein rats reduced plasma CCK were significantly reduced, HZQNP have similarplasma CCK antagonist neurotoxicity of excitatory amino acids, which serveto reduce intracranial hematoma and cerebral edema, cerebral ischemiareperfusion injury, thereby protect

13、ing brain cells.Keywords ： Huang Zhu Qing Nao Particles (HZQNP) ;Intracerebralhemorrhage； Phlegm-heat internal organs Mold；CCKAuthor：GaoJunNingTutor：Professor Liu Shuxia陕西中医学院学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文

14、的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果并由本人所承担的法律责任。学位论文作者签名日 期：年月日关于学位论文使用授权的声明陕西中医学院有权保留使用本人学位论文，同意学院按规定向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权陕西中医学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。可以公布（包括刊登）论文的全部或部分内容。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名日 期：论文导师签名日 期：年年月月日日黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影

15、响引言脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原发性自发性脑实质内和脑室内出血，可由动、静脉或毛细血管破裂引起，其中动脉破裂出血最为常见1。脑出血常急骤起病，出血前多数无前驱症状，出血后神经系统体征及临床表现的轻重依出血的部位、出血量、出血的范围、出血速度及代偿能力而定。高血压合并细、小动脉硬化是脑出血最常见的病因，80以上由高血压性脑内细小动脉病变引起，故也称高血压动脉硬化性脑出血或高血压性脑出血。随着社会人口老龄化的进展，脑出血的发病率呈逐年上升趋势，占急性脑血管病的 20302，其病死率和致残率均居脑血管疾病之首，已成为严重危害中老年人身心健康的重要疾病之一

16、。现代流行病学调查资料显示，脑出血的病死率为 38433，且死亡主要在急性期4。脑出血后 1 个月内的死亡率为 35525，其中半数死于 48h 以内，6 个月后仅有 20的幸存者生活能够自理6。所以脑出血的转归预后与急性期的救治密切相关。据已有的研究表明，在常规治疗的基础上，联合运用中医药治疗急性期脑出血具有明显的效果，能够不同程度地降低脑出血患者的病死率和病残率，是单独西药治疗所无法替代的。因此，探讨研究中医药治疗急性期脑出血的有效方法，对提高脑出血患者的生存率和生存质量均具有一定的现实意义。导师刘淑霞教授从医 30 多年，通过大量临床观察，深入研究，发现脑出血急性期患者除有不同程度的意识

17、改变及偏瘫外，还常伴有大便秘结，口气秽臭，烦躁，面色潮红，咯痰，舌苔黄腻，脉弦滑等痰热腑实证的特征表现。并在唐代医家孙思邈千金要方中温胆汤的基础上化裁制成黄竹清脑颗粒，治疗关键以化痰通腑、醒神开窍为主。尤其对治疗脑出血急性期痰热腑实证取得较好的疗效，且在临床应用及基础研究中已得到充分的肯定，在我们前期的临床观察中显示：黄竹清脑颗粒的前身黄竹清脑口服液，能够改善患者的症状，减轻致残率，提高患者的生存质量；在动物急性毒理实验中未显示出任何毒副反应；在同期的实验研究中发现：黄竹清脑口服液可通过降低脑脊液中白蛋白的含量来降低 BBB 指数，改善血脑屏障的通透性，减轻脑水肿，从而起到脑保护的作用；同时从

18、分子水平研究发现：黄竹清脑口服液及黄竹清脑颗粒能上调 SOD 的活性和下调 MMP-9 的表达，提高 Na+-K+-ATP1陕西中医学院 2010 届硕士学位论文酶活性，增加脑组织中 GSH-PX 含量，减少 IL-6 等炎症因子的异常释放阻断兴奋性氨基酸的神经毒性，降低 MDA、CRP、NO、TNF-、NSE 等指标的含量。从病理角度证实，黄竹清脑口服液具有抗氧化、减轻炎性反应及脑组织水肿的能力，可改善缺血半暗带神经细胞功能状态，抑制细胞凋亡，从而可降低急性期的死亡率，改善脑出血的预后7-17。因此黄竹清脑颗粒为治疗急性期脑出血痰热腑实证较为安全而有效的药物。本项目是在我们以往观察黄竹清脑口

19、服液毒理、部分动物实验及临床研究的基础上，为了患者携带、储存及运输的方便，将口服液剂型改为颗粒剂，即目前研究的黄竹清脑颗粒，并且在省教育厅等多项课题的资助下，已熟练掌握了大鼠脑出血痰热腑实证模型的复制技术，并掌握了相关的鉴定和检测方法。本实验通过测定黄竹清脑颗粒治疗痰热腑实证脑出血大鼠后血浆中 CCK 的水平，探讨黄竹清脑颗粒防治痰热腑实证脑出血的作用机制。2黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响实验研究黄竹清脑颗粒是从 2002 年立项为陕西中医学院院内课题后开始实验研究的。在 2003 年及 2006 年分别立项为陕西省教育厅科研项目，从黄竹清脑口服液到黄竹清脑颗粒先后进

20、行了临床、药学、药理、毒理、剂型改良等相关项目的研究。其中药学研究部分在 2007 年曾获陕西省高等学校科学技术进步奖。通过多年临床观察，本药对患者神经功能有明显的改善作用。本实验是黄竹清脑颗粒药理学研究的进一步完善。1.材料与方法1.1 实验材料1.1.1 主要药物（1）黄竹清脑颗粒040707（2）清开灵颗粒（3）10%水合氯醛（4）肝素和青霉素（5）消毒剂和生理盐水（6）胶原酶由陕西中医学院附属医院制剂中心提供； 批号：广州白云山明兴制药有限公司；由陕西中医学院附属医院西药房提供；由陕西中医学院附属医院西药房提供；由陕西中医学院附属医院西药房提供；由 Sigma 公司提供；1.1.2 主

21、要试剂CCK 放射免疫测定试剂盒 由第二军医大学神经生物研究室制备提供 批号：0805201.1.3 主要仪器立体定位仪微量移液器超低温离心机微量近样器电子天平陕西中医学院针灸教研室提供陕西中医学院中心实验室提供陕西中医学院中心实验室提供陕西中医学院中心实验室提供陕西中医学院中心实验室提供国营西北光学仪器厂上海仪器厂上海安亭科学仪器厂上海保西玻璃仪器厂常州国华电器有限公司1.2 实验方法3陕西中医学院 2010 届硕士学位论文1.2.1 实验动物及分组清洁级(二级)雄性 Sprague-Dawley（SD）大鼠 60 只，体重 250-300g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物编号：080

22、20 号，动物合格证书：医动字SCXK(军)2007-007 号。大鼠以标准饲料喂养和饮用纯净水，恒温 2025适应性喂养一周后，将 60 只大鼠随机分为黄竹清脑颗粒大、中、小剂量组，空白对照组，模型对照组，清开灵对照组共 6 组，每组 10 只。空白对照组每笼饲养 10 只，模型对照组、清开灵对照组、黄竹清脑颗粒大、中、小剂量组均采用分养法，每笼饲养 5只。1.2.2 动物模型的制备大鼠入笼，适应性喂养一周，术前 8h 禁食，自由饮水。除空白对照组外，其余各组均参照文献18复制脑出血模型，大鼠用 10%水合氯醛 4ml/kg 腹腔麻醉19，俯卧位固定于立体定位仪上，沿中线切开头顶部皮肤约 1

23、.5cm，以前囟为坐标原点，定位尾壳核坐标为：前囟前 0.2mm，中线右侧旁开 4.0mm，用消毒后的三棱针在颅骨表面钻孔，调整固定在定位仪上的微量注射器针头于钻孔处，垂直进针 5.5mm，缓慢注射胶原酶-肝素混合液 1.25ul（含胶原酶 0.5U，肝素 7U），注射时间 10min，留针 10min。消毒，缝合皮肤。从脑出血模型手术前 2 天起，黄竹清脑颗粒治疗组、清开灵组、痰热腑实证模型组均参照文献方法20，采用自体粪便灌胃法制备痰热腑实证模型。收集大鼠自身粪便少许磨碎，加生理盐水制成 10%的混悬液，按1ml/100g(体重)每天给予灌胃 1 次，连续 3 天（该模型复制简单，但应注意

24、自身粪便宜临用现配）。术后见大鼠明显出现粪便干结、烦躁、鼻分泌物多、喉中痰鸣、肢体瘫痪等症状者为模型制备成功。模型建立后每天用青霉素 6 万单位/只腹腔注射以抗感染，连用 3 天。1.2.3 药物灌胃以药测证组从脑出血手术结束，大鼠苏醒后立即开始给药，黄竹清脑颗粒溶液浓度为1.5g/ml，黄竹清脑颗粒大、中、小剂量组大鼠分别给予黄竹清脑颗粒生药每100g体重大鼠2.0g、1.0g、0.5g进行灌胃，清开灵颗粒组以清开灵颗粒溶液每100g体重大鼠2.0g进行灌胃，连续3天，1次/天；其余两组（空白组和模型组）均用等体积凉开水灌胃，1次/天，连续3天。给药3天后进行标本采集和指标检测。1.3 标本

25、采集给药 3 天后采集标本进行血浆中 CCK 的测定：股静脉取血(右侧腹股沟区常规备4黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响皮、消毒后，切开皮肤，钝性分离软组织及肌肉，暴露出股静脉血管，将其与组织分离后，分别在股静脉血管近心端、远心端由止血钳钳夹，在靠近近心端股静脉处剪开一小口，向远心处插入一软管，固定插管，以备指标测试的采血)，置于预冷试管内 10乙二胺四乙酸二钠 50ml 和抑肽酶（500KIU/ml）50ul，即刻 4离心（4000r/min）10min 离心取血浆，采用放免法测定。1.4 观察指标及方法1.4.1 神经病态评分：大鼠苏醒后，按照 Bederson 等的

26、神经缺损分级评分标准对各组大鼠均立即进行神经功能缺失评分，标准如下： 见 表 1-1），以后于造模后 12h、24h 进行评分。1 分、2 分、3 分的动物可入选本实验，术后动物分笼饲养，室温控制在 20-25正常进食进水。1.4.2 脑出血后存活期按小于 12h，12-24h，24-48h，大于 48h 分四个时间段统计。1.4.3 症状和神经体征观察按药物治疗后 24h，48h，72h 进行症状和神经体征观察。1.4.4 血浆中 CCK 的测定采用放射免疫法测定血浆中 CCK，具体方法按试剂盒说明。1.5 统计方法采用 SPSS 16.0 软件进行统计分析，数据以均数标准差 ( X S )

27、 表示，组间差异采用方差分析。表 1-1 ICH 大鼠模型神经病学评分标准Tab1-1 The standards of the neurological scale of rat after ICH分级0症状无任何症状或仅有同侧眼裂缩小提尾时对侧肢体屈曲内收抗侧方推力减弱并伴有级症状爬行时向对侧划圈并伴有级症状意识丧失不能行走评分012342.结果与分析2.1 动物模型制备成功5（陕西中医学院 2010 届硕士学位论文造模术后除外空白组，其余各组大鼠均先后出现明显粪便干结、烦躁、鼻分泌物多、喉中痰鸣，并出现不同程度肢体瘫痪，说明痰热腑实证脑出血大鼠造模成功。2.2 神经病态评分麻醉清醒后实验

28、组大鼠均有精神不振、披毛粗乱、少食、体重减轻等表现。有的还出现跛行，行走向左偏斜，肌力减退以左前肢为明显。少见肢体完全偏瘫而无法活动。12h 后神经病态评分见下表。表 2-1 各组大鼠神经病态评分比较分 级0评分01234数量（n）513161202.3 脑出血后存活期除空白组外，其余 5 组共复制模型大鼠 50 只，脑出血后 12 小时内死亡 4 只，12-24小时内死亡 2 只，24-48 小时内死亡 0 只，存活 44 只，死亡率 12%。表 2-2 各组大鼠脑出血后存活例数比较例分 组48h(存活动物数)空白对照组黄竹大剂量组黄竹中剂量组黄竹小剂量组清开灵颗粒组痰热腑实证模型组0011

29、1101000000000110999982.4 症状和神经体征观察各药物对照组治疗 3 天后，和痰热腑实证模型组比较，粪便干结、烦躁、鼻分6黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响泌物多、喉中痰鸣等症状均有不同程度改善，说明药物有效。表 2-4 各组大鼠神经体征比较 ( X S )分 组n24h48h72h黄竹大剂量组98.970.776.340.81 2.750.49黄竹中剂量组99.070.686.220.67 2.990.80 黄竹小剂量组清开灵颗粒组痰热腑实证模型组9989.380.819.390.849.851.067.390.717.560.698.680.525

30、.140.925.200.766.720.60注：与痰热腑实证模型组相比，P0.05；与清开灵颗粒组相比，P0.05。从上表可看出：痰热腑实证模型组大鼠神经体征在造模术后 72 h 明显重于各药物对照组（P0.05），表明药物有效；黄竹清脑颗粒大、中剂量组大鼠神经体征在造模术后 48 h ，72 h 均明显轻于清开灵颗粒组（P0.05），表明黄竹清脑颗粒颗粒大、中剂量组疗效优于清开灵颗粒组。2.5 脑出血 3 天后血浆中 cck 含量变化（如表所示）表 2-3 对大鼠脑出血后血浆中 cck 含量的影响（pg/100ml）分组空白组动物数（n）10CCK 含量2. 90 1. 38痰热腑实证模型

31、组清开灵颗粒组8926. 89 5. 3715. 24 4. 25黄竹清脑颗粒大剂量组黄竹清脑颗粒中剂量组998. 06 2. 909. 05 2. 71黄竹清脑颗粒小剂量组915. 47 3. 13注：与空白对照组相比，P0.05；与痰热腑实证模型组相比，P0.05；与清开灵颗粒组相比，P0.05。从上表可看出：痰热腑实证模型组与空白对照组比较有显著性差异（P0.05），表明造模成功；黄竹清脑颗粒大、中剂量组均明显优于清开灵颗粒组与黄竹清脑颗粒小剂量组（P0.05）；黄竹清脑颗粒大、中剂量组之间无显著性差异（p0.05）；清开灵颗粒组与黄竹清脑颗粒小剂量组之间亦无显著性差异（p0.05）。7

32、陕西中医学院 2010 届硕士学位论文3.讨论3.1 实验动物的选择由于研究目的不同，故在选择动物及出血部位也不尽相同。在用于手术等治疗学研究方面时，多选择大脑半球较发达的动物，如猪、狗和猴子等；在用于研究组织形态和病理机制方面的研究时则常选用小型动物，如兔、大鼠、小鼠等，但以大鼠最为常用。因其具有以下优点: 大鼠脑血管解剖及生理较接近人类，基因序列分析表明与人类的相似或接近；大鼠脑体积较小，易于脑组织病理变化和生化改变的观察；已积累大量成熟的关于大鼠生理、生化、药理、形态学等方面的实验资料；大鼠的价格低廉，且容易管理和实验性手术。所以大多数脑出血实验研究采用 SD 大鼠。3.2 实验模型的制

33、备在痰热腑实证脑出血实验研究过程中，成功地制造脑出血大鼠模型是关键性的。理想的脑出血模型可以有效地模拟出血肿的占位效应及血块化学释放物的毒性作用。目前实验研究过程中常用造模方法主要有：胶原酶注射、自体血注射、脑内植入填充物、自发性出血四种。胶原酶是一组能特异降解间质和基底膜胶原成分的金属基质蛋白酶。脑内注入胶原酶诱导脑出血模型创立于 1990,这种模型制作方法简单,快捷且重复性好,与人类脑出血病理、生化和病理生理学有许多相似性。有学者对此模型稍做了改进,在注入胶原酶的同时,注入一定量的肝素此种改进的优点在于:减少了胶原酶用量和注射体积,并可造成相对一致的脑出血损伤,血肿形成快速,形态一致,大小

34、重复性好。因此该模型较适用于研究血肿及脑水肿在脑出血中的作用及研究评价脑出血后缺损神经功能的恢复状况、药物治疗效果。10自体粪便混悬液灌胃制造痰热腑实证大鼠模型使脑出血模型从西医的病转向中医的证的进一步研究，正体现了中医治病求证，辨证论治的思想。3.3 对照组药物选择的意义清开灵是在古方“安宫牛黄丸”基础上改制而成，目前有针剂、口服液、胶囊剂和颗粒剂。最初该药主要用于病毒性感冒的治疗，后被用于治疗急性脑血管病。近年研究表明，清开灵除具有抗菌、抗炎、抗病毒作用外，还具有改善血液循环、清除体内自由基等作用，从而拓宽了该药的应用。王永炎教授作为中医急诊必备用药清开灵注射液的主要研制者之一，首次应用清

35、开灵注射液开展治疗中风病痰热证8黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响的临床与实验研究。研究表明清开灵注射液在治疗脑血管疾病中能有效抑制脑组织Na+、Ca2+水平的升高，减轻脑出血急性期的脑水肿，具有阻断脑出血后缺血级联反应的优势，以达到保护神经元的的作用。因此，我们选用清开灵颗粒作为对照药，一方面考虑到剂型的一致，更重要考虑到为进一步改进剂型作好铺垫，期待开发出黄竹清脑系列。3.4 有关中风病痰热腑实证的研究认识中风病的基本病理变化是脏腑功能失调，阴阳偏胜，气血逆乱。急性期当以标实为主，风、火、痰、瘀互现，致内风、腑实、窍闭的发生。风邪在发病过程中起着重要作用，故为中风病的

36、首要病因。但在血溢脑脉之外发生后，风邪之象逐渐减轻，而痰、热、瘀之象逐渐明显。痰热重者，多阻于中焦，使浊气不降，腑气不通，而致脾胃气机升降失常，中焦运化传导功能失司致糟粕内停；且中风病急性期，阳火亢盛，使痰热互结，火热内炽，消烁津液，使胃肠燥结，腑气不通，从而形成痰热腑实证。中风病急性期痰热腑实证,腑气不通,胃肠积热,可加重火升阳亢之势,煽动浊邪上逆,蒙蔽清窍,而致神昏加重；腑气不通,中焦气机受阻,邪出无门，易致惊厥、躁狂、气急等变证，使病情更为复杂。痰热腑实证在中风病的证候归类属中经或中腑证,其神昏特点为烦躁不安,或思睡、昏睡,呼之能醒,但醒后又睡。中腑证痰热腑实不去,痰热风火上扰,内闭清窍

37、,致神昏加重证型由中腑向中脏转化为阳闭证,病势凶险,病情危重。邵氏等21 认为中风病中经后经过 13d 演变为中腑阶段,出现脘腹胀满,便秘,舌苔厚腻等特殊证候群,并且在中风病的各个阶段均可出现。大量22期制约中风病势轻重浅深和预后转归的重要因素，因此如何处理好痰热腑实证是中风病急性期治疗的关键。3.5 中风病痰热腑实证模型的研究曾有报道脑内注射胶原酶配合大鼠自体粪便灌胃的方法复制中风病痰热腑实证大鼠模型，经孙景波等23观察通腑醒神胶囊对中风痰热腑实证大鼠的治疗作用，以及梁伟雄等24观察通腑醒神胶囊对高血压性脑出血大鼠脑组织病理及超微结构的影响，研究结论均表明可改善模型大鼠神经缺损征和痰热腑实证

38、症状及降低脑组织含水量，从而反应了该病症结合模型的可行性25。但我们现在能提供的动物病证模型还远不能满足中医药科研的需要，这将是我们努力的方向。3.6 黄竹清脑颗粒简介9临床实践证明痰热腑实证是中风病急性期的常见证候 。痰热腑实证是中风病急性陕西中医学院 2010 届硕士学位论文3.6.1 药物组成组成：黄连、半夏、大黄、当归、茯苓、枳实、竹茹、陈皮。3.6.2 组方依据导师刘淑霞教授在其30多年的临床观察中发现，中风病急性期痰热腑实证的患者占到50%左右7。传统的观点认为中风病的病机多为上实下虚，但刘教授认为在急性期该病病机多为上盛下虚实并见，本虚为肝肾阴虚于下，标实为上盛浊气上蒙清窍，同时

39、下有腑实，所以在下虚实并存14。根据病机及证型提出了用化痰通腑开窍法治疗，并在唐代孙思邈千金要方中温胆汤为基础化裁并定方定量，结合现代工艺研制而成黄竹清脑颗粒。该药具有化痰通腑、开窍醒神的作用，主要用于治疗中风急性期神昏、言语不利、口眼歪斜、发热、面红目赤、口干、口臭、小便黄赤、大便秘结、舌苔黄腻，脉弦滑等痰热腑实证的患者。3.6.3 药物组成方义分析黄连味苦，性寒，归心、胃、肝、大肠经，神农本草经读谓：“黄连气寒，味苦无毒，得地南方之火味，入手少阴心经，气水而味水，一物同俱，故能除水火相乱，而为湿热之病。”具有清热燥湿、泻火解毒作用，且能祛湿，使湿去则痰无处所生。半夏味辛，性温，药性论云：“

40、消痰涎，开胃健脾，止呕吐，去胸中痰满，下肺气，主咳结。气虚而有痰气，加而用之。”具有燥湿化痰，消痞散结，降逆止呕的作用，两药合而用之，辛开苦降取半夏泻心汤之意，使阳升阴降，气机调畅，故为君药。大黄是该方中不可或缺的一味药，故在该方中加大黄，其味苦性寒，为泻实热、荡积滞要药，主血闭，热结，功能下瘀破癥，荡涤胃肠，推陈致新，调中化气，能活血祛瘀，且有止血不留瘀之优点。神农本草经谓：“味苦，寒。主下瘀血、血闭、寒热，破症瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水道，调中化食，安和五脏，生山谷。”当归性辛、甘、温。入肝、心、脾经，有补血调经，活血止痛，润燥滑肠的作用。 主治秘诀云： 当归，其用有三：

41、心经本药一也，和血二也，治诸病夜甚三也。” 本草正言云： 当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”当归与大黄相配活血不留瘀，并能助大黄通便，以使浊气从下焦出，清气复归于本位，此两味为臣药。佐以茯苓，甘、淡、平，渗湿利水，健脾和胃，宁心安神。 用药心法：“茯10 “ “黄竹清脑颗粒对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响苓，淡能利窍，甘以助阳，除湿之圣药也。味甘平补阳，益脾逐水，生津导气。”使湿去则无生痰之源，且其有安神的作用。陈皮理气健脾，燥湿痰；枳实苦、辛、寒，归脾、胃、肝、心经，破气消积，辛散苦泄，能开脾之郁结，并理气宽

42、中，行滞消胀,助大黄通腑泻下之力。本草衍义补遗：“枳实泻痰，能冲墙倒壁，滑窍泻气之药也。”竹茹性凉而润，偏治热痰及胃热呕哕。药品化义云：“竹茹，轻可去实，凉能去热，苦能降下，专清热痰，为宁神开郁佳品。”此四味相合能使后天之本脾胃得以健运，则痰化胃和，烦热自除。诸药合用，从而达到健脾化痰通络、通腑醒神开窍之功。3.6.4 组方的思想特点（1）治疗中风-中脏腑以通腑为先（大黄配枳实）。（2）用药不忘顾护脾胃（取二陈之妙）。3.6.4.1 通腑法治疗中风病的作用机制通腑法治疗中风病，体现了中医治疗疾病未病先防、上病下治、脏病腑治、以通为补等思想。（1）上病下取，引血下行：中风血气并走于上，致血菀于脑

43、，有气机暴脱之险，以通腑之法泻下阳明，上病下取，引血下行使气血得降，痰热消散，元神之府自清。（2）推陈出新，邪有出路：阳明腑实非攻下不能致新，借大黄枳实之力，荡涤阳明、使火热风痰随燥屎而去，风火熄灭，气机调畅，自可预防惊厥、吐血、咳喘、发热等中风变证突发。（3）直折肝气之暴逆：使用通腑泻下之法，借通以助胃腑之势，赖中州转降之功，方能直折肝气之暴逆，使上壅之风痰随气而化，随火而降，热结痰火衰其大半，使病情缓解。（4）急下存阴，以防竭脱：中风痰火内盛，耗伤真阴，真阴耗竭，则火热生风，风火相扇，夹痰夹瘀，直冲犯脑，当以攻下法急下存阴，有釜底抽薪之卓效。（5）敷布气血，畅达血脉：下法使腑气通畅，脾胃气

44、机升降复常，气血方能正常敷布，以痛痹达络，促进半身不遂诸症好转。3.6.4.2 顾护脾胃在中风病预防及治疗中的优势中风病的防治不忘顾护脾胃体现了中医治疗疾病未病防其发、欲病防其作、既病防其变、病后防复中等思想。中风病重在预防，若要预防中风，必先补益正气，安其五脏，首当从脾胃求之。11陕西中医学院 2010 届硕士学位论文中焦脾胃是气化之枢纽，脾脏气化功能正常，则人体健康;脾气化失常，则人体发病。对于中风先兆的防治，关键亦在于调理脾脏，脾健正胜则病退，脾虚正负则病进。在中风病急性期， 痰瘀交阻，气机升降逆乱”是其主要病机，中焦脾胃是人体气机升降的枢纽，所以脾胃升降功能是否正常，是关系病情转化的重

45、要环节。中风病发病初期及早畅利中焦脾胃气机，使之升降复常，对减少后遗症及复中有显著的临床意义。中风病急性期过后，仍要积极调理脾胃，使中气充足，血畅痰消，则病不再发。3.6.5 现代药理研究黄连26含有多种生物碱，主要为小檗碱、表小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、小檗红碱、掌叶防己碱、非洲防己碱、药根碱、木兰花碱、阿魏酸、黄柏酮、黄柏内酩等，具有抗氧化清除自由基作用；抗血小板聚集；保护脑组织，抗脑缺血的作用；对中枢神经系统有双向调节作用；镇静催眠作用；降血糖；降血脂。半夏27含有生物碱、古甾酸、多糖、氨基酸、挥发油、半夏蛋白及无机元素等多种成分，具有镇咳祛痰、抗溃疡、抗心律失常、降血脂、镇静催眠、解毒

46、抗炎、一过性降压以及糖皮质激素样作用等药理作用。半夏能抑制中枢神经系统，具有一定程度的镇痛、镇静催眠作用。陈皮化学成份为橙皮苷、川陈皮素、肌醇、挥发油等。大量的研究表明28，陈皮提取物有明显的清除自由基、羟自由基和抗脂质过氧化作用，对自由基引起的细胞膜氧化损伤有保护作用并能抗衰老、增强生命活力。茯苓主要化学成分为多糖和三萜类成分，具有渗湿利尿、合胃健脾、宁心安神、抑菌、29老，有防治神经退行性疾病如老年性痴呆、血管性痴呆及帕金森氏病等的作用。大黄具有泻下、抗病原微生物、抗癌、解热抗炎、利胆、活血、止血、抗血小板凝集等作用。现代药理研究还表明，大黄能使凝血时间与出血时间明显缩短，有明显止血作用，

47、又能有类似输液的血液稀释作用，能使病人的血粘度、红细胞压积和全血粘度下降，而且有明显的抑制血小板聚集作用。枳实主要含有黄酮类、生物碱类、挥发油类等成分，具有调节肠胃运动、调节子宫机能、升压、强心、抗氧化、抗菌、镇痛、增加脑血流量、减低血管阻力等作用。吉中强等30研究发现枳实具有明显的抗血小板聚集及抑制红细胞聚集的作用。竹茹化学成分含2，5-二甲氧基-对-羟基苯甲醛，丁香醛，松柏醛等，对cAMP磷酸二酯酶抑制作用；有显著的降血压、抗肿瘤和抗疲劳、抗炎作用。当归主要化学成分有当归多糖、当归挥发油、阿魏酸、藁本12镇静、增强机体抗病能力及降低血糖的功效；安文林等 研究发现，茯苓能减缓衰“黄竹清脑颗粒

48、对痰热腑实型脑出血大鼠血浆中 CCK 的影响内酯、丁烯基酞内酯、硫酸酯等，具有抗缺氧、调节机体免疫功能、抗癌作用、护肤美容、抗动脉硬化、抗血小板聚集、抗炎作用、脑缺血损伤的保护等作用；夏泉等31报道当归多糖及其硫酸酯抗凝血作用的同时，发现其具有双向性调节作用，能升高低切全血黏度，增强红细胞的聚集性，促进血小板的聚集。3.7 关于脑出血后兴奋性氨基酸及其神经毒性的认识研究近年来，关于脑出血的一些动物实验和临床研究表明，兴奋性氨基酸毒性在脑出血的发生、发展中也发挥着非常重要的病理作用。兴奋性氨基酸主要包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)。朱陵群32等人在脑出血实验的观察中发现，病理组海马区Glu, Asp 的含量明显升高，脑出血时 EAA 浓度也升高，它们共同参与了脑出血的病理生理过程。Olney33等报道，给新生小鼠注射谷氨酸单钠(MSG)可使其下丘脑和视网膜神经元损伤溃变，并发现 Glu 兴奋性电位与神经元毒性的大小有一定的相关性，强调 Glu 引起神经元损伤和死亡是因为神经元过度兴奋造成的，由此首次提出了兴奋毒性这一概念。李燕珍等34也证实了脑出血患者血清中 Glu, Asp 含量在急性期明显升高，其含量与出血量成正比。而 Glu 在其中的变化趋势是迅速升高后即迅速下降，并在恢复早期降至正常范围。3.8 对试验指标 CCK 的认识进展胆囊收缩素(CCK