人工合成抗菌药

1、1,38.人工合成抗菌药,Synthesized Antibacterial Drugs,2,Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include: quinolones sulfonamides trimethoprims (TMP) nitrofurans nitroimidazoles,3,第一节 喹诺酮类抗菌药（quinolones）,喹诺酮类是人工合成的含有4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物。 氟喹诺酮类属广谱杀菌药,4,喹诺酮类发展简史,1962年Lesher 发现萘

2、啶酸 1974年吡哌酸 1979年诺氟沙星 一系列氟喹诺酮类,一、喹诺酮类药物概述,5,第一代 萘啶酸 窄谱，口服吸收差（1962年，已淘汰） 第二代 吡哌酸 强于前者，口服少量吸收，用于G-杆菌所致的肠道和尿路感染 （1974年，少用） 第三代 诺氟沙星、司帕沙星等，抗菌谱广，口服吸收好、不良反应较少 第四代 加替沙星、莫西沙星等，抗菌谱进一步扩大，对绝大多数致病菌引起的疾病临床疗效已经达到或超过-内酰胺类抗生素（1990年后）,喹诺酮类药物的分类及特点,注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称 氟喹诺酮类,6,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙

3、星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司帕沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),7,1增强抗菌活性，扩大抗菌谱： C6引入氟药物与DNA gyrase的亲和性 2光敏反应: 以甲氧基取代C

4、8的氟降低光敏反应,构效关系,8,氟喹诺酮类共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、军团菌、衣原体、支原体、厌氧菌、分枝杆菌（司帕） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小,9,口服吸收较好，血药浓度较高 t1/2 约37h，四代t1/2较长 血浆蛋白结合率低 体内分布广，肾、肝、肺及皮肤组织 大多数原形形式经肾排泄,体内过程,10,抗菌作用机制,1DNA回旋酶（DNA gyrase）： 喹诺酮类抗G-的重要靶点 2拓扑异构酶IV（topoisome

5、rase IV） 喹诺酮类抗G+的重要靶点 3. 其他,11,12,13,耐药性,1药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因 拓扑异构酶IV的基因 2细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白缺失 3主动外排耐药机制 主动外排蛋白,特点：本类药物与其他类抗菌药之间无明显交叉耐药性；同类药物之间存在交叉耐药性。,14,临床应用,目前临床主要应用广谱、高效、低毒、无交叉耐药的氟喹诺酮第三、四代类药物 1泌尿生殖系统感染 细菌性前列腺炎首选 2呼吸系统感染 3肠道感染与伤寒 4骨骼系统感染 5皮肤软组织感染 6其他：耳鼻喉感染,败血症。,15,喹诺酮类的氧氟沙星滴眼液：适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃

6、疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。,16,不良反应（轻微，发生率仅为5%）,1胃肠道反应 2中枢神经系统反应 3过敏反应和光敏反应 4心脏毒性 5软骨损伤 6肌腱炎 7肝肾毒性 8其他：CNS反应，结晶尿,17,QA：分析下列处方是否合理? 科室:五官科 患者姓名：陈* 性别：女 年龄：8岁 诊断：慢性上颌窦炎Rp: 左氧氟沙星片0.124片 用法：0.1bid,18,药物相互作用,1避免与抗酸药、含金属离子的药物同服 2慎与茶碱类、NSAID、华法林合用,19,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸） 第一个氟喹诺酮类药物 口服生物利用度约30%40%，t1/2为34

7、h 泌尿生殖系统、肠道内浓度高 G-菌作用好 主要用于泌尿道、肠道感染,20,环丙沙星（ciprofloxacin） 口服生物利用度约50%70%，t1/2为34h 抗菌谱广，抗菌作用强 对需氧G-杆菌抗菌活性高。对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等G-杆菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。对支原体、衣原体、结核杆菌抗菌活性好,21,氧氟沙星（ofloxacin） 口服生物利用度达95%，t1/2为57h 体内分布广泛，胆汁、尿液、脑脊液浓度高 对结核分支杆菌、沙眼衣原体及部分厌氧菌有效,22,左氧氟沙星（levofloxacin） 口服生物利用度接近100%，t1/2为46h 抗菌谱与氧氟

8、沙星相似 抗菌活性是氧氟沙星的2倍，用量是其1/2 不良反应低于多数喹诺酮类,23,洛美沙星(lomefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强（高于氧氟沙星） 口服吸收好 前者光敏反应最常见，后者主要是胃肠和神经系统反应。,24,司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星） 长效 抗菌活性强（对G+菌、支原体、衣原体高效，对分枝杆菌的作用是已有喹诺酮类最强者） 不良反应发生率高，可发生严重的光敏反应，也易产生心脏毒性和CNS毒性。,25,莫西沙星（moxifloxacin) 1999.9德国Bayer公司研制上市 我国2002年正式上市 抗菌活性高 金葡菌、

9、肺炎链球菌高效，肺组织浓度高 不良反应少，几无光敏反应,加替沙星 同莫西沙星。易致血糖紊乱、心脏毒性。,26,第二节 磺胺类抗菌药 (sulfonamides),1935年 百浪多息,27,一、概 述,化学结构,28,分类及体内过程,1肠道易吸收类：用于全身感染的磺胺药 （1）短效：磺胺异恶唑（SIZ） （2）中效：SD、SMZ （3）长效：磺胺多辛（SDM）,肝脏代谢，乙酰化后丧失活性， 在酸性尿液中易结晶析出，损害肾脏,29,2肠道难吸收类：用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺胺吡啶（SASP） 3外用类：局部外用 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 磺胺米隆（SML）,30,抗菌谱 广谱抑菌： G+ G-

10、菌 衣原体有效 寄生虫有效 ：疟原虫、卡氏肺孢子、弓形虫 SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有效,支原体、立克次氏体、螺旋体无效,31,抗菌机制,干扰细菌叶酸代谢,32,耐药机制,1细菌合成PABA增加 2细菌对药物的亲和力下降 3代谢途径改变 4细菌灭活药物能力增强 5. 细菌对药物通透性降低,33,临床应用,1、全身性感染：中效类 2、局部应用,34,不良反应 1、泌尿系统损害 2、过敏反应 3、造血系统损害：血细胞减少、溶血性贫血 4、中枢神经系统 4、其他：胃肠道、肝损害、核黄疸,35,应用注意事项 1、询问过敏史 2、首剂加倍 3、多饮水、同服碳酸氢钠 4、用药超过1周检查尿液、血象

11、5、不应从事的工作 6、禁用 7、注意合用的药物,36,二、常用磺胺类药物,SMZ（磺胺甲恶唑，新诺明） 脑脊液浓度 SD 尿中浓度 SIZ 适当增加饮水量和碱化尿液 使用超过1W应同时补充Vit B,37,SD（磺胺嘧啶）： 血浆蛋白结合率最低、血脑屏障透过率最高 与TMP合用 协同抗菌 预防、治疗流行性脑脊髓膜炎首选 诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿-首选 泌尿系统损害 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄,38,SASP 磺胺吡啶：有微弱抗菌活性 5-氨基水杨酸盐：抗炎和免疫抑制 用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎等,柳氮磺吡啶,39,SML（甲磺灭脓） 对

12、铜绿假单胞菌作用较强 不受脓液、坏死组织中PABA的影响，易渗入创面和焦痂 主要局部应用，大面积使用应选醋酸盐 SD-Ag（烧伤宁） 对铜绿假单胞菌作用显著强于SML 亦不受PABA影响 有收敛、促进创面干燥、结痂与愈合作用,40,一、甲氧苄啶（TMP，磺胺增效剂） 1二氢叶酸还原酶抑制剂 2抗菌谱与SMZ相似，但活性更强 3对人体毒性小 4单用易产生耐药性,第三节 其他合成抗菌药,41,SMZ-TMP（SMZco，复方新诺明） SMZ：TMP 为 5：1 药代动力学参数相似 双重阻断机制 减少不良反应 抗菌活性增强，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，并减少耐药性的产生。,42,谷氨酸 食物 +

13、二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 （PABA) 核酸合成, 磺胺类, 甲氧苄啶 （TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用 减少不良反应 延缓耐药性,43,二、硝基呋喃类,呋喃妥因（Nitrofurantoin） 抗菌谱广 抗菌机制不清 血药浓度低，尿药浓度高 主治泌尿系统感染 呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵） 口服吸收差，用于肠道感染；栓剂可用于治疗阴道滴虫病。,44,三、硝基咪唑类,甲硝唑（metronidazole，又名灭滴灵） 新品种：替硝唑（tinidazole） 奥硝唑（ornidazole) 抗菌谱

14、同甲硝唑，抗菌活性强，不良反应少,45,1、抗厌氧菌效果好，还有抗滴虫和抗阿米巴原虫作用 2、抑制DNA合成 3、主要用于厌氧菌感染 治疗溃疡病 4、不良反应：胃肠道、过敏、外周神经炎 5、忌饮酒、孕妇禁用,46,复习要点： 1、喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌谱、作用机制、临床应用、不良反应与注意事项 2、复方新诺明组成的药理学基础 3、硝基呋喃类、硝基咪唑类的临床应用,47,案例,患者，男，52岁，某大学教师，因发热、咳嗽、咳脓痰6天入院。 现病史：体温39.2，伴寒战。曾在门诊静脉滴注阿奇霉素、头孢呋辛酯及左氧氟沙星5天，症状仍无缓解。 体检：体温38.5，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及散在湿性啰音，以左肺明显。心率78次/分，律齐，未闻及杂音。血常规，WBC 11.92109/L，N 0.78，血沉89mm/h，痰涂片为革兰氏阴性球菌和