《甾类药物》参考PPT

1、1,第十三章 甾类药物 (Steroidal Hormones,2,雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激 素及有关合成类似物,雄甾烷,雌甾烷,孕甾烷,3,第一节 雄性激素和蛋白同化激素(Androgens and Anabolic Agents,结构特点：4-烯-3-酮；17 -羟基或酯 作用：男性；促进蛋白合成 治疗：蛋白代谢系统和内分泌系统,4,雄酮、睾丸素（作用时间短，口服无效,5,对睾丸素结构改造,17-羟基酯化：增加脂溶性（延效） 17-甲基：增加位阻，增加稳定性（难代谢氧化,丙酸睾酮,睾丸素环戊酸酯,甲基睾丸素,6,4-引入卤素或19-去甲，A环改造,降低雄性激素活性，增加蛋白同化

2、作用,苯丙酸诺龙,康复龙,7,丙酸睾酮,结构特点： ， -不饱和酮结构（紫外吸收） 睾酮长效衍生物，注射一次维持药效2-4天,8,甲睾酮,化学名：17-17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮 白色晶性粉末，吸湿 作用：男性缺乏睾丸素引起疾病；女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 毒性：黄疸、男性化,9,苯丙酸诺龙：19-去甲-17 -羟基-4-雄甾烯-3-酮-17 -苯丙酸酯 结构特点： 19-去甲 蛋白同化激素，作用持久，雄激素作用小，促进蛋白质合成，抑制氨基酸分解，使钙磷沉淀和促进骨组织生长 临床：慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、发育不良等 副作用：男性、黄疸、肝功能障碍等,10,达那唑：17

3、-孕甾-2，4-二烯-20-炔并2，3-d异恶唑-17-醇（炔睾醇、安宫唑,A环改造雄激素药物 弱雄性激素，蛋白同化作用和抗孕激素 治疗：子宫内膜异位首选，预防纤维性乳腺炎结节；性早熟、系统性红斑狼疮、血友病等,11,三、构效关系,基本结构：5-雄甾烷 1、3-酮和3-OH的引入使雄激素活性增加 2、17-OH成酯具有长效作用 3、 17-烷基引入阻止17-基团代谢，可口服 4、2位引入取代基（如羟亚甲基）或对A环进行修 饰，同化作用增加 5、19-去甲基雄激素增加蛋白同化活性，降低雄性 活性,12,四、雄性激素拮抗剂,1、雄性激素受体拮抗剂：氟他胺 2、雄性激素生物合成抑制剂（抑制5 -还原

4、 酶）：非那雄胺,氟他胺,非那雄胺,13,第二节 雌激素类药物（Female Sex Hormones and Agents,结构特点：A环为芳环，3位酚羟基或酯；17-羟基、酮基或酯 主要药物：雌激素,14,一、甾类雌激素,20世纪30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇,雌酚酮,雌三醇,雌二醇,15,结构改造：延长药效（酯化,戊酸雌二醇,苯甲酸雌二醇,16,增加位阻，防氧化：17-乙炔基,炔雌醇,炔雌环戊醚,17,代表药物,炔雌醇：3-羟基-19-去甲-17 -孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇 溶解性：溶于NaOH溶液；酸性（3-OH） 显色：硫酸中；硝酸银沉淀（ ） 口服避孕药

5、中最常用雌激素组分 高效、长效（3-醚化，脂溶性增加，代谢减慢） 临床：月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等 与孕激素如炔诺酮、甲地孕酮配伍口服避孕,18,雌二醇,化学名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇 结构特点：雌烷母环、A环芳环，无19-去甲 稳定性：空气中稳定，17-OH（体内氧化，失活；酯化、长效） 酸碱性：C-3酚羟基，弱酸性 代谢：雌三醇，3-/17-OH硫酸酯或葡萄糖醛酸酯 临床：卵巢功能不全病症（更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等,19,尼尔雌醇,3-环戊氧-19-去甲-17 -孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔- 16 ， 17 -二醇（雌三醇、E3醚

6、、CEE3） 口服长效雌激素 雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症,20,二、非甾体类雌激素,己烯雌酚,反式有效； FeCl3显色 作用：同雌二醇；事后避孕药,21,三、构效关系,共同结构：A环芳构化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基 （1）17 -OH和3-OH之间保持一定距离 （2）17 引入乙炔基具有口服活性 （3）甾核非必需基团，满足雌激素结构特征的二苯乙烯衍 生物和天然化合物也具有雌激素活性 （4）具有刚性和惰性骨架，形成氢键基团（=O、-OH、- NH等）之间距离应在0.85nm,分子宽度为0.38nm （5）3-OH和/或17-OH成酯，延长疗效或提高药物作用选 择性,2

7、2,四、抗雌激素类药物,氯米芬,雷洛昔芬,他莫昔芬,23,第三节 孕激素类药物（Progestogen Agents,一、孕激素和甾体避孕药 临床：预防先兆流产，治疗子宫内膜移位 口服避孕药成分 结构特征：A环4-烯-3-酮，17-甲基酮 黄体酮（孕酮）：口服无效，肌注,24,1. 孕酮类孕激素,17 -引入OH:孕激素活性下降； 成酯：作用增强持久； 6-引入双键、氯或甲基：作用增强,醋酸甲羟孕酮 安宫黄体酮,醋酸甲地孕酮,25,2. 睾酮类孕激素,睾丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，显示孕激素活性 19-去甲：合成有特色高效孕激素,炔诺酮,米非司酮,18-甲基炔诺酮肟,26,黄体酮,化学

8、名：孕甾-4-烯-3，20-酮 两种晶型： -（稀醇）/ -（石油醚），活性无差别 结构特点：C-20甲基酮，亚硝基铁氰化钠反应蓝紫色；与异烟肼成浅黄色；盐酸羟胺成二肟； 临床：黄体机能不足的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等,27,醋酸甲地孕酮,高效避孕药，无雌激素和雄激素活性，与雌激素类药物配伍用做避孕药,28,醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮,较强孕激素，无雌激素活性，口服或注射 口服经肝代谢：硫酸、葡萄糖醛酸结合尿排泄 临床：通经、功能性子宫出血、先兆或习惯性流产、子宫内膜异位症 大剂量可用长效避孕针，1次/150mg/3个月,29,炔诺酮,17 -羟基-19-去甲-17 -孕甾-4-烯-20

9、-炔-3-酮 19-去甲睾丸素衍生物：口服强效睾酮类孕激素，抑制排卵作用强 沉淀反应：硝酸银 临床：功能性子宫出血、不孕、子宫内膜移位；与炔雌醇合为短效口服避孕药 17-羟基成庚酸酯：长效避孕药 左炔诺酮活性更强：18-多一甲基,30,左炔诺孕酮,强效抑制排卵，生物利用度好 与炔雌醇配伍-短效口服避孕药；改变剂型长效 第一个实现工业化生产全合成甾体激素，药效、药代总评价优于炔诺酮，副作用少，世界广泛使用避孕药,31,双炔失碳酯,2 ，17-二乙炔基-2，17-二羟基-A-降雄甾烷-2，17-二丙酸酯（抗孕53号） 体有效，无效 硫酸：红棕色； 沉淀：硝酸银 属A环失碳雄甾烷二醇的酯衍生物，国内

10、首创 小剂量与孕激素协同作用，大剂量抗孕激素 抑制排卵，抑制子宫内膜发育，抗着床 制剂：肠溶糖衣片,32,二、构效关系,1、4-烯-3-酮是孕激素活性必须结构：17 -OH黄体酮和19-去甲雄甾（即雌甾）衍生物 2、17 -OH酯化，延长作用时间，口服有效 3、6-位引入双键、-CH3和-Cl增强孕激素活性，口服有效 4、雄激素17 -位引入乙炔基，获孕激素活性，再去掉C-10甲基，活性增加，可口服；C-18增加甲基，进一步提高活性 5、C-11引亚甲基，活性进一步提高，无雄、雌激素活性 6、B环和D环引入双键，孕激素活性增加,33,三、抗孕激素药：米非司酮,以炔诺酮为先导化合物结构修饰而得新

11、型化合物 结构特点：C-11 -二甲氨基苯基（孕激素转成抗孕激素）；17- 丙炔基（比乙炔基稳定）；9，10-双键（共轭性增加） 具有独特药代动力学，较长的消除半衰期 作用：竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，抗孕激素和抗皮质激素；抗早孕与前列腺素类药合用 口服迅速，肝脏首过效应明显 代谢：N-去甲基，N-双去甲基和丙炔醇,34,甾体避孕药,主要成分：孕甾类药物和（或）雌甾类药物 根据作用环节不同分类 1、抑制排卵：雌激素、孕激素 2、影响子宫和胎盘功能 3、主要阻碍受精药：低剂量孕激素，外用杀精子剂及绝育药 4、抗孕卵着床药：大剂量孕激素及其他 甲基炔诺酮：1，2 双炔失碳酯：4，1，2,35

12、,第四节、肾上腺皮质激素类药物（Adrenocorticoids Agents,对维持生命重要意义（7/40） 生理作用特点分类 盐皮质激素：调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡 糖皮质激素（抗炎激素）：与糖、脂肪、蛋白质代谢及生长发育有关；大剂量可抗炎、抗毒、抗休克和抗过敏等,36,一、肾上腺皮质激素类药物的发展,1827年：发现延长生命作用 1949年：对类风湿性关节炎确切疗效 糖皮质激素用于治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应疾病等 副作用大：水盐代谢紊乱、水肿、糖尿病、并发症、加重感染，诱发精神症状等 结构改造,37,共同结构特征：含4-烯-3-酮基、17 -羟甲基酮孕甾烷,

13、糖皮质激素：C11有氧原子,氢化可的松 皮质醇,醛甾酮,38,结构改造：增加抗炎，降低副作用,1，2-位引入双键：副作用降低，抗炎增加,泼尼松,氢化泼尼松,39,6 引入甲基或卤素、9 引入卤素，16 引入羟基或甲基：增加抗炎作用，减轻钠潴留副作用,氟轻松 肤轻松,地塞米松 氟美松,治疗各类皮炎和牛皮癣 优良外用药,倍他米松,活性强，副作用小,40,醋酸氢化可的松,临床：治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克 醋酸泼尼松龙 临床：活动性风湿性、红斑浪疮等胶原性疾病、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病 醋酸氟轻松 临床：神经性/接触性/脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病，与抗生素合用,醋酸

14、氢化可的松,醋酸泼尼松龙,醋酸氟轻松,41,醋酸地塞米松,16 -甲基-11 ，17 ，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 稳定性：空气中稳定，避光保存；与KOH醇溶液共热，21-乙酰基水解； 显色：醇酮与碱性酒石酸铜； 氟专一反应：NaOH，茜素络酸及硝酸亚铈（紫兰色）； 作用强，持久，抗炎抗过敏 治疗：肾上腺皮质功能不足症替代治疗，风湿性关节炎、红斑浪疮、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病,42,醋酸曲安奈德,9-氟-11 ，21-二羟基- 16 - ，17 -（1-甲基亚乙基）双（氧）-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 长效糖皮质激素类药物；作用强，持久，抗炎抗过敏 治疗：过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、畸形扭伤及各种皮肤病,43,二、构效关系,1、4-烯-3-酮和17 -羟基酮侧链基本结构 2、1