急性早幼粒细胞白血病

1、急性早幼粒细胞白血病(2014年治疗解读,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学,血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学 t(15;17,分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变,APL诊断实验室检查,典型APL具有与众不同的特点,占成人AML 10-15% 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 T(15,17)染色体异位 PML-RAR融合基因（典型） 对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素：WBC10,000/uL 多

2、数患者可以治愈,急性髓细胞白血病M3型（APL,早幼粒细胞浆内充满异常颗粒； 常伴有出血倾向（72%94%），严重者出现DIC； 特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变（95%）； 对化疗敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；） 维酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡； 持续缓解时间较长,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常 形态学检查：误诊率可达10% 免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ 细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测,APL 肿瘤细胞形态学特征

3、,经典： 大多数（80%）粗颗粒型 变异形： 细颗粒 1520% 少见： 嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆 比值高，颗粒无或稀少） t（15;17） PMLRAR t（11;17） PLZFRAR, NuMA RAR t（5 ;17） NPM RAR,止凝血异常及其处理,血小板减少 原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin） DIC 血管因素 高白细胞血症、老年、血清肌酐 加重出凝血异常 处理原则： 尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗 输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L 输血小板至30109/L以上 不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：ATRA+蒽环

4、类Ara-CATO 巩固治疗： 每月一次的化疗方案2-3个疗程ATRA 维持治疗1-2年： 小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRAATO 长期无病生存率：75% 治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治,七十年代： DACR 50-60% 八十年代： DACR 70-80% 治疗失败：初期：出血 低细胞期： 感染 耐药： 10%20%患者,化疗（初治,DA：蒽环类总剂量200-250mg/m2 （DNR） 蒽环类大剂量300mg/m2 DA-D Ida：初治疗效不低于DNR,目前多数学者： 第一线用药 AMSA： 疗效不如蒽环类 其他： 6-TG，

5、VP-16无明显优点 HDAra-C： 仅一项研究结果改善 其他研究毒性 现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,APL 初治：80%出凝血异常 化疗：出凝血异常加重 血小板减少： 血小板输注有肯定疗效 尤在高WBC者（早期出血死亡） 肝素 疗效不肯定 抗纤溶、纤维蛋白原补充,ATRA,优点： 缓解率高（初治、复发） 凝血异常快速改善 缺点： ATRA综合症（DA+DXM） 耐药 （单一ATRA 、ATRA+化疗维持,ATRA使用中若干问题,时间: 持续使用CR较短程使用佳 短程 : ATRA5d继之化疗 剂量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同: CR 相同,

6、 副反应 使用方法: ATRACT 不如 ATRA+CT (CT于ATRA第3天),二年复发率,RAS和感染,RAS的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸腔积液或心包积液等 处理原则：及时发现，尽早治疗：DXM 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失。除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR。 感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响HCR的预后因子,ATRA+化疗：5%-10%未能达HCR 失败因素：脑出血、败血症、RAS死亡 主要危险因子：老年，高WBC 早

7、期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,标准诱导方案：ATRA+蒽环类为基础的化疗 AIDA的作用：已被普遍接受 诱导治疗失败原因：出血、感染 RAS：及时认识，积极治疗，已不是主要问题 早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案 HCR时的MRD结果：不能提示预后 伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化： 偶尔ATRA4050天 ATRA耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在 只要有t（15；17）和PML-RAR ATRA继续用 CR 诱导治疗测定残余病变意义不大 对预后、今后治疗无指导意义,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：达MCR，

8、9099%患者PCR（-） 标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。 蒽环类单药巩固有相同疗效 ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处,危险分层治疗,复发预后因子 复发率：10%-15% 危险因子：高WBC计数 PLT 表达CD56 表达CD34或CD2 细胞形态变异型 PML/RAR类型 额外染色体异常影响不大 (在接受ATRA+CT,Joint Study of PETHEMA andGIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,APL危险分层模型,巩固治疗结束后MRD检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10-4

9、）RT-PCR方法 PML/RAR（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实 标准方案巩固治疗：MCR可达90%-99% MDR检测结果决定后续治疗选择,持续（+） 强烈治疗 （-） 维持治疗 （-） （+）复发,UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,巩固治疗结束后MRD状态与复发的关系,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持续阳性患者挽救性治疗的结果,结论:MRD持

10、续阳性者宜尽早移植,巩固治疗结束后分子学缓解不宜SCT， 若（+）- SCT（之前ATO+GO）- PCR（-） AutoSCT,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论： ATRA维持治疗能减少复发率 小剂量化疗（MTX+6-MP）能减少复发率 小剂量化疗+ATRA治疗，疗效更好，尤其对高危患者 最佳维持治疗方案？ 最适合维持治疗的人群？ 目前推荐方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年,维持治疗期间和以后的MRD监测,MDR监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测 目前推荐：高危组患者巩固治疗

11、后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次 目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的临床应用价值有待确定 巩固治疗后RT-PCR持续阴性与长期生存密切相关 一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用AIDA方案，70岁以上患者IDA适当减量,60岁以上IDA+ATRA疗效与60岁以下同 对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用ATRAATOGO，待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR90%，DFS75% ATR

12、A的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生,妊娠期APL患者的治疗,尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生 中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道 鉴于ATRA有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治APL治疗,SCT 各种挽救性化疗 CD33MoAb（GO）：9mg/m2/d5d PML/RAR疫苗 ATRA脂质体 脂质体阿霉素 砷制剂,APL髓外复发,GIMEMA组 13/97例 欧洲APL93 3/75例 M

13、RC 3/75例 髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等 14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发,CNS复发及其预防,日益受重视，曾认为与ATRA有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性 可能原因：生存期延长，APL细胞有更多机会进入CNS有关 起病时存在高白细胞血症：容易CNS复发 巩固治疗结束后PML/RAR持续阳性：常见CNS复发 是否需要CNS预防：尚无统一意见，其好处没有肯定 起病时存在高白细胞血症：需要CNS复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高APL的总体长期生存率,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案 减少缓解

14、期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗 摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率,小剂量ATRA治疗,剂量：25mg/m2/d 疗效：CR率保持在80%-90% 副作用：ATRA相关的并发症明显减少,小剂量ATO治疗,剂量：5mg/d 疗效：同样有效 副作用,急性毒副反应,1.液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效。 2.20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降， 3.10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。 4.常规剂量下20%30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后12周大多恢复正常。 5.对肝脏，

15、在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。 6.心电图可出现窦性心动过速，度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。 *砷剂治疗过程中，2/3的患者白细胞升高，有10%15%的患者并发类似维酸综合征,治疗模式,初治APL As2O3 +ATRA+CT HCR CT23个疗程 As2O3 / ATRACT,3个月一周期5周期,Remission: CR rate 95% (similar to ATRA and arsenic alone) Early remission: reduced days to CR Increased molecular response No increased toxicity Follow-up data: trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发 Q-RT-PCR明显下降 L.P.q.6.m,ATRA+Arsenic trioxide(ATO) to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：初治APL病人 （n=20） 试验方案：ATRA(45 mg/m2/ d）+ATO(0.15 mg/kg )直至CR 结果： 18例CR(