急性期治疗和早期二级预防

1、急性期脑卒中规范化治疗方案-急性期治疗和早期二级预防,复旦大学附属华山医院 韩翔,急性期脑卒中的规范化治疗技术方案,脑卒中院前急救的评估与处理 急诊评估与诊断 脑卒中早期诊断技术的应用 脑卒中单元或中心的建立 急性期的特殊治疗 急性期并发症的处理与支持 脑卒中的一般治疗措施 脑卒中早期二级预防的启动 早期神经康复措施建议,急性卒中的评估与一般处理原则 探讨国内较高级别的临床研究的规范 激肽原酶在缺血性卒中治疗中的应用 丁苯酞治疗急性卒中随机对照试验的系统评估 神经保护治疗的进展与必存的临床应用 急性卒中的特殊治疗与国内新技术 急性卒中的并发症治疗与预后,急性期的特殊治疗,急性脑梗死是主要的卒中

2、类型，占所有卒中的近80%，脑组织的缺血性损害也是各种脑损伤后主要的病理生理机制 针对缺血性损伤的不同环节进行特异或非特异的干预包括 血管再通、重建循环 神经保护性干预 各种传统医学的治疗方法（包含中医药的治疗,血管再通重建循环、改善脑组织灌流的治疗,溶栓治疗 抗血小板治疗 抗凝治疗 降纤治疗 扩容和扩张血管治疗 外科和血管内介入治疗,rtPA溶栓治疗卒中的有效临床证据,1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！ 发病3小时内，rtPA 0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins,rtPA溶栓治疗卒中的延长治疗时间的证据,STROKE 2009;

3、40,2009年rt-PA的AHA指南,延长静脉溶栓的时间窗 rt-PA 可用于卒中后3-4.5小时符合适应症的患者（I类建议 B级） 治疗适应症与2007年指南类似，但需排除 年龄80岁 口服抗凝药，INR或1.7 基线NIHSS评分25分 或同时具有糖尿病及既往卒中 rt-PA时间窗延长后的疗效尚未与取栓治疗等相比较，且3-4.5h静脉rtPA的确切除外标准尚未建立。 （IIb 类建议 C级,中国2010年新指南,动脉溶栓的推荐建议,血管内治疗的临床指南,Circulation. 2009;119:2235-2249,各种干预方案时机的循证依据,急性期缺血性脑血管病血管内治疗临床途径（推荐

4、,摘自 UCSF 的临床路径,溶栓治疗的临床证据 - 缺血半影区：PWI/DWI,血管再通与良好临床预后：Meta-Analysis,不同干预方式的再通率 自发再通24.1% 静脉溶栓再通46.2% 动脉溶栓再通63.2% 动静脉联合溶栓67.5% 机械取栓再通83.6% 3 m良好预后，OR 4.43（95%CI，3.32 - 5.91） 3 m 病死率 ，OR 0.24（95% CI，0.16 - 0.35） 症 状 性出血，OR 1.11（95% CI，0.71 - 1.74,急性缺血性脑卒中的抗血小板治疗,减少死亡和依赖（NNT 70） 减少卒中的复发（NNT 140,抗血小板治疗对血

5、管终点事件减少,5 个试验观察指标，X2=21.4，P0.0003 急性卒中/其它， X2=18.0，P0.00002,Antithrombotic Trialists Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86,抗血小板治疗的基石：阿司匹林,减少卒中RRR 13% 有效剂量范围：50 150mg 阿司匹林的胃肠道副作用呈剂量依赖 低剂量： 160mg 中剂量：160 - 325mg 高剂量：500 - 1500mg,急性卒中抗血小板治疗,二级预防-抗血小板治疗,急性脑卒中 ,ABCD2+MRI 预测TIA后卒中复发风险,Coutts SB et al. Int J

6、 Stroke 2008,DWI 39:2461-2466,大脑中动脉狭窄患者的急性脑梗死机制- DWI和微栓子监测研究,MES预测MCA狭窄患者的卒中风险,MCA狭窄，DWI病变，MES信号，卒中的预后（卒中风险）存在相关联系,MES预测ICA狭窄患者的卒中风险,Markus, H.S. et al, Stroke 2005; 36:971-975,双联抗血小板治疗减少ICA狭窄的MES,MES可以用于评价颅外动脉粥样硬化性疾病中抗血栓治疗的有效性 双联抗血小板治疗对减少卒中急性期的MES较单用阿司匹林更好,氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑

7、缺血发作患者减少梗死的疗效比较,急性卒中早期双联抗血小板治疗的启示CARESS 38:1655-1711,国内神经保护新药临床试验,首仿药物，1st RCT,源自植物，化学合成,自身蛋白，生化制剂,国内急性脑梗死的新药RCT试验研究,获得国家SFDA批准适应症，化学或生化制剂 国家二类新药 自由基清除剂：依达拉奉 直接凝血酶抑制剂：阿加曲班 获得国家SFDA批准适应症，物理治疗（器械） 血浆脂类过滤器：JX-DLEP 国家一类新药 线粒体保护剂：丁苯酞 缓激肽受体激动剂：激肽释放酶 其它,rtPA溶栓临床试验的评价证据,1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！

8、 发病3小时内，rtPA 0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins,静脉溶栓疗效的时间窗延长4.5小时 ECASS-III,STROKE 2009;40,ECASS-III,ECASS III：RCT，1:1随机对照 tPA 0.9mg/kg : 安慰剂 主要终点：mRS 0-1（良好预后） 次要终点：整体预后评价 安全性评价： 死亡 sICH 其它不良事件,821 符合标准的患者 418患者 tPA : 403患者 Placebo,ECASS-III,OR 1.34，95%CI 1.02-1.76，p=0.04,中国依达拉奉的注册临床研究,首个国人卒中领域的RCT研究,中国

9、依达拉奉的注册临床研究,首个国人卒中领域的RCT研究,90天预后评价,中国丁苯酞的注册临床研究,dl-3-正丁基苯酞（Butylphthalide） 多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验（II） 多中心、随机、开放试验（III） 72小时治疗窗，评价21天的神经功能缺损评分,中国激肽释放酶的临床研究,人尿激肽原酶（kallikrein） 多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验 48小时治疗窗，463例治疗、183例对照（646例,ADL75的比例,P=0.1197,P0.0001,P=0.0095,中国激肽释放酶的实验研究,组织型激肽释放酶的神经保护机制,外源性TK 能减轻缺血性脑损伤 通过B2R途

10、径介导神经保护治疗 TK作用机制的探索 谷氨酸依赖的Ca2毒性损伤机制 谷氨酸非依赖的Ca2毒性损伤机制 ASICs 新靶点,董强 复旦大学附属华山医院神经内科 2009,D.E.L.P治疗早期脑梗死的探索,D.E.L.P（体外血浆脂类过滤器） 多中心、随机对照、基础治疗临床试验，90天预后评价 48小时治疗窗，55例治疗、35例对照（90例） ITT、PP、SS数据集的分析,董强 2008.4. 全国CVD会议,科学看待 - 国内神经保护新药,个人意见： 国际神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（I级推荐，D级证据） 国内具有一定循证依据的临床试验 应该科学对待、客观

11、评价 国内一类（丁苯酞、人尿激肽酶原）、二类新药（依达拉奉）经过多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的验证，可以用于急性脑梗死的治疗，需关注可能的不良事件（II级推荐，B级证据） 经随机对照临床试验D.E.L.P治疗早期脑梗死（III级推荐，B级证据,急性缺血性脑卒中的中医药治疗手段,针灸及推拿治疗 中药制剂的应用,NeuroAIDTM（Danqi偏瘫胶囊,传统的中药 Radix Astragali（黄芪） Radix Salviae Miltiorrhizae（丹参） 新加坡研究，6个中心，2个RCT临床试验,ESC2008,国际中药临床试验的提示,多中心-3个国家、8个临床中心,个人意见：急

12、性缺血性脑卒中的中医药治疗,1、建议根据患者具体情况结合考虑 患者意愿 后选用针刺治疗（II级推荐，B级证据）。 2、中药制剂治疗急性缺血性脑卒中的疗效尚需高质量的随机对照试验进一步证实，应选择科学设计并实施临床试验的中药制剂，尤其是国家保护类中药如华佗再造丸等（II级推荐，C级证据,急性缺血性脑卒中的中医药治疗手段,针灸及推拿治疗 中药制剂的应用,脑卒中早期二级预防的启动,早期抗血小板双联处理的可能益处 早期他汀的治疗作用,他汀对卒中复发的价值,降脂药物临床试验的提示-他汀减低缺血性卒中事件,他汀对卒中复发的价值,中国二级预防指南2010 何种患者选择他汀? 目标LDL? 尽早启动,急性卒中

13、的他汀应用,既往非RCT临床试验的提示 卒中急性期给予他汀治疗：显著降低住院期间病情恶化的发生并显著降低90天死亡率 卒中急性期中断他汀治疗：早期神经功能减退（END）的发生率升高，3个月时mRS2的患者比例升高 急性卒中应用他汀的可能机制? 我们研究的设想：他汀的多效作用-血管内皮功能,Mitchell S.V.,et al. Neurology, 2005;65:253258 Blanco M., et al. Neurology, 2007;69:904910,临床研究的对象与方法,76 pts,在急性卒中，应用他汀改善卒中的预后,既往非RCT临床试验的提示 卒中急性期给予他汀治疗：显著

14、降低住院期间病情恶化的发生并显著降低90天死亡率 卒中急性期中断他汀治疗：早期神经功能减退（END）的发生率升高，3个月时mRS2的患者比例升高 我们的研究提示：他汀对血管内皮-EPCs的作用 急性缺血性卒中发生后增加循环EPC的数量与良好的临床结局（mRS 2）显著相关 他汀可能促进EPC自骨髓迁移至缺血部位，可能参与修复损伤的血管内皮以及新生血管的形成,Sobrino T. Stroke, 2007, 38:2759-2764,我们研究的结论,急性缺血性卒中，应用他汀治疗,改善血管内皮功能,vWF & TM levels FMD Number & migration of EPSc,增加卒中患者的良好预后,急性期脑卒中的规范化治疗技术方案2009