晚期结直肠癌内科治疗进展

1、晚期结直肠癌内科治疗进展,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年,5-FU 开发,5-FU针剂,非选择性口服 5FU FT207 UFT,肿瘤选择性 口服5FU 前体药 Futulon,新一代 口服经三 步活化 5-FU药物 希罗达,MCRC治疗方法的发展,1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004,5FU 单药,开普拓 (盐酸伊立替康注射液) 2线,开普拓+艾比特思(cetuximab) 2线,希罗达 (卡培他滨 ) 1线,乐沙定 (奥沙利铂) 2线,5-FU/LV,开普拓 1线,批准奥沙利铂线,开普拓+阿瓦斯丁 (bevacizuma

2、b) 1线,晚期转移性大肠癌的化疗,5060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M 7080年代：联合化疗，疗效并未提高 90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL, PFS 90年代后：新药不断出现 5-FU衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治疗,晚期转移性大肠癌治疗,与BSC比较，延长生存(6m) 延缓肿瘤相关的症状 QOL 改善症状，PR(90%)、SD(65%) 早治疗对病人有利 同样适合于老人 提高局部治疗的可能性(手术、射频,晚期转移性结肠癌治疗,MST 20m 1线化疗 RR 4050%，MTTP 6

3、8m 2线化疗 RR 1020%，SD 40%，MTTP 3m 转移灶根治性切除率 10% 化疗相关死亡率1,晚期大肠癌有效的药物和化疗方案,有效的药物：FU/FA (15%23%) CPT-11 (12%18%) L-OHP (11%12%) Xeloda (19%26%)-口服嘧啶类药物 有效的方案：FOLFOX (45%54%) FOLFIRI (49%56%) Xelox (51%55%) XeliRi (46%50,三药用足,MST: 支持治疗 5m FU/FA 12m 两种有效的药物 16m 先后用足三药 20m Grothy分析 5%三种有效药使用的百分率越高, MST越长 5%

4、 MST 14.8m 68% MST 19.721m Falcone (ASCO 2006) FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2, L-OHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h输注)与FOLFIRI比较 RR 60% vs 34% P0.0001 MST 22.6m vs 16.7m P=0.032 R0切除率 15% vs 6% P=0.033 III/IV毒性 18% vs 20% 60天内死亡 1.6% vs 1.6,5-FU治疗大肠癌的方案,欧洲(滴注)方案 AIO方案：5-FU 23002600mg/m2/2

5、4h d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W 美国(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W,Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen,Study regimen/May

6、o Clinic regimen; *p0.01 Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population) Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 15 every 28 days, without LVComparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 15 every 28 days,希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌,希罗达,n=603,5,FU/LV,n=604,PR + CR (,25

7、.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (,47.8,52.2,IRC,PR + CR (,22.4,13.2,p0.0001,病情稳定 (,52.9,57.6,IRC =独立审查委员会,Integrated CRC,观察者,两组总生存率,Integrated CRC,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604,中位生存期 (CI)希罗达: 13.1 (12.014.1)5-FU/LV: 13.1 (11.914.2,13.1,13.1,051015202530,时间 (月,估计可能性,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验(N=96,

8、病例(%) 95%CI 总有效率 RR* 55 45-65 疾病稳定 32 23-43 疾病进展 6 2-13 早期停药 6 2-13,CPT-11 单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处,1. D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998 2. E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998,开普拓 + 5FU/FA一线治疗晚期大肠癌欧洲III期临床(V303研究) - 结果,1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041

9、-1047,中位随访时间23.3个月,开普拓 + 5FU/FA一线治疗晚期大肠癌 美国 III期临床（0038研究,Saltz L.B. N Engl J Med 2000; 343: 905-14,L-OHP单药治疗晚期结直肠癌,初治患者 曾接受5-FU患者 Recouarm Diaz-Rubio Machover Diaz-Rubio Levi 病例数 可评价数 25 25 53 48 29 入组数 27 25 58 51 30 有效率% 24 20 11.3 10.4 10 (95%可信限)(9.3-45) (6.0-19.8) (5.0-19.0) (5.0-18.0) 稳定率% 36

10、 32 41.5 41.6 24.1 中位生存期(月)5 14.5 8.5 - 9,剂量：130mg/m2 2小时静点,每3周重复,5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效,5-FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P值 病例数 100 100 CR 0 3% PR 16% 50% RR(ITT,确认) 16% 53% 0.0001 95%CI 9-24 42-63 9周时持续的RR 12% 34% 0.0001 95%CI 6-20 24-44 出现最佳缓解的MT(M) 6 5 NS 转移灶二期手术 21% 32% NA,LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效,

11、LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P值 病例数 : 入组 210 210 可评价 206 207 CR 1 3 PR 45 102 RR : ITT 21.9% 50% 95%CI 17.9-25.9 46.1-54.9 0.0001 可评价病例 22.3% 50.7% 0.0001 达到最佳缓解中位时间 12周 9周 ns 缓解持续时间 46.1周 45.1周 ns 转移灶二期手术 7(3.3%) 14(6.7,LV5FU2L-OHP (85mg/m2 q2w)无进展生存期,LV5FU2L-OHP (85mg/m2 q2w)总生存期,L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌,法国组

12、(147个中心) 欧洲组(44个中心) 全部 病例数 490 206 696 对5-FU耐药病例数 370 111 481 年龄60 57% 52% 56% WHO体力状况2 12% 17% 13% 累及器官3 14% 29% 17% 曾化疗3线 31% 23% 29% RR(ITT) 14.6% 22.5% 16.4% 95%CI:13.1-19.7 SD 42% 26% 38.5% MTTP(M) 4.3 4.1 4.2 MST(M) 9.7 9.6 9.6,比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LV 一线治疗结直肠癌III期临床试验,研究者 可评例数 方案 RR(%)

13、MPFS(月) MOS(月) Saltz等 457 5-FU/LV静注 21 4.3 12.6 5-FU/LV静注 39 7.0 14.8 +CPT-11 (p0.001) (p=0.004) (p=0.04) Douillard等 338 5-FU/LV静滴 31 4.4 14.1 5-FU/LV静滴 49 6.7 17.4 +CPT-11 (p0.001) (p0.001) (p=0.031) Giacchetti等 200 5-FU/LV持续滴注 16 6.1 19.9 5-FU/LV持续滴注 53 8.7 19.4 +L-OHP (p0.001) (p=0.048) (NS) De G

14、ramont等 420 5-FU/LV静滴 22 6.2 14.7 5-FU/LV静滴 51 9.0 16.2 +L-OHP (p=0.001) (p0.001) (NS) Grothey等 219 5-FU/LV静注 22 5.6 NA 5-FU/LV静注 51 8.0 +L-OHP (p=NA) (p=0.001) (NA,V 308 研究设计,随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性, III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至进展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,CPT-11 180 mg/m2 IV + 简化的 LV5FU,L-OHP 100 m

15、g/m2 IV + 简化的 LV5FU,A组,B组,疗效结果,A组 B组 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P 109 81 111 69 RR(CR)% 56(3) 15 54(5) 4 0.68 RR+SD% 79 63 81 35 MTTP(M) 14.4 11.5 0.65 MST(M) 20.4 21.5 0.9 PFS(15M) 49 40,CPT-11联合L-OHP,CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-OHP (N=93) (N=91) RR 48% 51% CR+PR+SD 91% 88% ST 15.4m 16.7m III/IV度腹

16、泻 6.9% 16.9,L-OHP与CPT-11的联合方案,推荐剂量(mg/m2) L-OHP CPT-11 每周方案(6周中4周) 60 65 双周方案 85 150175 三周方案 85 200 仅在体力状况评分1的病人,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+Xelpda Oxaliplatin+Xeloda Irinotecan+Oxaliplatin Irinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,MOSAIC 国际多中心随机临床试验(2248例) L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗,时间 1998.102001.1 方案 LV5FU2 FOLFOX4

17、 LV200mg/m2静滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2静推 + 600mg/m2持续输注22hd1d2 L-OHP85mg/m2静滴2h q2w X 12 q2w X 12 3年DFS 73% 78% (P0.01) 复发的危险率降低 23% L-OHP中位相对剂量强度 81% 与治疗相关死亡 0.5% 0.5% 3/4度N减少 5% 41% 合并发热 0.1% 0.7% 3度感觉神经毒性 12% 5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2003,结肠癌的辅助治疗,目前的临床试验： FOLFIRI(5-

18、Fu/LV + CPT-11) vs 5-Fu/LV XELOX(capecitabine+L-OHP) vs FOLFOX XELORI(capecitabine+CPT-11) vs FOLFIRI,肿瘤靶向治疗,靶向治疗三个水平：器官 细胞 分子(最高水平的靶向治疗) 靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,晚期转移性结肠癌靶向治疗,新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖 进展的分子通路 EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生长因子受体抑制剂) VEGFR (vascular e

19、ndothelial growth factor receptor inhibitors ，血管内皮生长因子受体抑制剂) COX-2 (cyclooxygenase 2，环氧化酶2抑制剂) 其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼转移酶抑制剂)、 matrix metalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂)-临床上未证实,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin Pha

20、se Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期 Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合IgG1 B细胞淋巴瘤 1997.11 美罗华 Trastuzumab Herceptin HER-2 人源IgG1 乳腺癌 1998.9 曲妥珠 赫赛汀 Imatinib Gleevec

21、 Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 慢淋 2001.5 伊马替尼 格列卫 PDGF-R 胃肠道间质肿瘤 2002.2 Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B细胞慢淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2003.5 吉非替尼 易瑞沙. Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源IgG1 结直肠癌 2004.2 西妥昔 艾比特思 Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合IgG1 结直肠

22、癌 2004.2 贝伐 阿瓦斯丁,美国FDA批准日期,EGFR overexpressing in tumors,Tumor type Percentage of tumors(%) Bladder 3148 Breast 1491 Cervix/uterus 90 Colon 2577 Esophagael 4389 Gastric 433 Head and neck 80100 Ovarian 3570 Pancreatic 3089 Prostate 4080 Renal cell 5090 NSCL 4080 Endocrine-Related Cancer (2004) 11, 68

23、9-708,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传道,J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799,Mode of action of EGFR inhibitors,EGF/TGF,R,R,Antibody,DNA,K,K,Signalli

24、ng,EGFR-TKs,EGFR-TKs,Extracellular,Intracellular,Membrane,Cell survival (anti-apoptosis,Angiogenesis,Metastasis,Proliferation,Growth factors,Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity,Cetuximab (IMC-225 西妥昔 艾比特思,C-225 嵌合性EGFR单克隆抗体 (IGg) 直接与EGFR的胞外部分结合 II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效 与化疗和放疗有协同作用,Expert Opin Pharmaco

25、ther. 2004 Jul;5(7):1621-33,Cetuximab(C-225,Cetuximab 单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT- 11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。 Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。 Cetuximab 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用,Cetuximab ：每周静脉输注 首次剂量 400 mg/m2 输注2小时 其后剂量 250 mg/m2输注1小时,Cetuximab 用法,J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1201-8Phase II, open-label cli

26、nical trial,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study) Cetuximab/irinotecan Cetuximab P (95%CI) (95%CI) N 218 111 PR(%) 22.9(17.5-29.1) 10.8(5.7-18.1) 0.0074 DC (%) 55.5(48.6-62.2) 32.4(23.9-42) 0.0001 MTTP(m) 4.1 1.5 0.0001 MOS(m) 8.6(7.9-9.6) 6.

27、9(5.6-9.1) 0.48,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004 N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57 PR 19.2% 10.5% 95%CI 13-17 4-22 SD 26.7% 35.1% DC(PR+SD) 45.9% 45.6% MRD(m) 6.0 5.5 MOS(m) 7.8 7.

28、7,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line treatment Auther n Schedule OR(%) DC(%) Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7 /5-Fu/LV(IFL) Lutz 21(19) Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7 /5-Fu/LV(AIO) Van Laethem 23(21)

29、Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2 /5-Fu/LV(FOLFFIRI) IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LV,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004,Sprouting capillary,4. Appearance of new tumour vasculature,Tumour,3. Endothelial cell proliferation and migration,2. Proteolytic destruction of extracellular matrix,1. Secr

30、etion of angiogenic factors,Tumour angiogenesis,Bevacizumab (Avastin 贝伐 阿瓦斯丁,肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子 (VEGF) 是一个关键的细胞因子。 血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标。 发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长。 Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab 识别VEGF

31、受体1和受体2，干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。 FDA已批准Bevacizumab联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌,Drugs Today (Barc). 2005 Jan;41(1):23-6,Avastin用法,Avastin ：每2周静脉输注 5mg/kg,疗 效,IFL+ IFL+ 安慰剂 Bevacizumab P MST(m) 15.6 20.3 0.001 死亡危险率 0.66 1年SR(%) 63.4 74.3 0.001 MPFS(m) 6.2 10.6 0.001 进展危险率 0.54 RR(%)

32、34.8 44.8 0.004 CR 2.2 3.7 PR 32.6 41.0 MDR(m) 7.1 10.4 0.001 复发危险率 0.62 IFL：CPT-11 +5-FU /CF,毒副作用(,毒副作用 IFL+ IFL+ 安慰剂 Bevacizumab (n=396) (n=393) III,IV度毒性 74.0 84.9 住院 39.6 44.9 中断治疗 7.1 8.4 治疗相关死亡 2.8 2.6 60天内死亡 4.9 3.0 III,IV度白细胞减少 31.1 37.0 III,IV度腹泻 24.7 32.4 高血压：全部 8.3 22.4 III度 2.3 11.0 血栓 16.2 19.4 血栓性静脉炎 6.3 8.9 肺血栓 5.1 3.0 III,IV度出血 2.5 3