时辰药理学与临床合理用药ppt课件

1、临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,3,第十一章 时辰药理学与临床合理用药,4,目 录 第1节 概述 第2节 时辰药理学对药动学的影响 第3节 时辰药理学对药效学的影响 第4节 时辰药理学的临床应用,5,时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学,第1节 概述,生物节律（biological rhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律,6,第1节 概述,长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,7,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN,8,光刺激信息是形

2、成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路,生物钟特点,9,谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移,生物钟特点,10,生物三节律,体力节律 情绪节律 智力节律,11,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律： 体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。 血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律

3、,12,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期； 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反； 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间,13,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点,14,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚,15,内分泌

4、具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时,16,分 类 时辰药理学主要研究内容包括两方面： 一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学； 另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学,17,第2节 时辰药理学对药动学的影响,机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、代谢及排泄,18,一、机体节律性对药物吸收的影响,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t

5、1/2和AUC无 差别，注射时差异消失 阿米替林：结果与前者相似,19,二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化 静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,20,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,21,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环己巴比妥引起的睡眠持续时间 酶活性最低的时间段(明期)最长 酶活性最高的时间段(暗期)最短,22,三、机体节律性对药

6、物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长 某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性,23,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律 庆大霉素 0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大 8或16时给药：药动学参数无差别,24,药物毒性的昼夜节律,慢性毒性 亚急性毒性 急性毒性,尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10,第3节 时辰动力学对药

7、效学的影响,25,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32,26,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,27,一、肾上腺皮质激素与时辰药理学,全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案,第4节 时辰药理学的临床应用,28,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有

8、昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果,二、糖尿病与胰岛素时辰治疗,29,24h人体对胰岛素的需求量,30,尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应,31,三、心血管药物的时辰药理学,人体血压的波动：612点较高水平 受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和 心率效果优于夜间 对凌晨的血压

9、升高和心率失常效果不佳,高血压的时辰治疗,32,心肌梗死早晨的发病率增加，910点达高峰 不稳定性心绞痛发作高峰集中在612点 传统的维持血药浓度稳定的观点待思考 硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反,心绞痛的时辰治疗,33,哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗,呼吸困难在23:005:00，发作多见于凌晨过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降 2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好,34,哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗,糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可采取日低夜高的给药方案,35,正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿瘤表现为812h的超昼夜节律 不同的肿