《性激素药理学》PPT课件

1、性激素类药与避孕药,中山大学中山医学院药理 何 进,性激素类药,雌激素 17-b-Estradiol(E2) 雌二醇 Estrone(E1) 雌酮 Estrio(E3) 雌三醇 雌激素拮抗药 Clomiphene 氯米芬 Tamoxifen 他莫昔芬,孕激素 Medroxyprogesterone acetate 乙酸甲羟孕酮 Norethindrone acetate 炔诺酮 孕激素拮抗药 Mifepristone 米非司酮,雄激素 Testosterone睾酮 Methyltestosterone 甲睾酮 Fluoxymesterone氟甲睾酮 雄激素拮抗药 Cyproterone 环丙孕

2、酮,三种天然性激素结构,雌激素与孕激素的分泌 - 下丘脑垂体卵巢轴调节,雌激素,脂溶性：高； 肝首过代谢明显不能口服； 透皮贴片或注射,雌激素的生物合成途径,芳香酶：卵巢、胎盘、睾丸、脂肪组织、骨、脑,合成雌激素,stilboestrol 乙烯雌酚（第一个合成雌激素） ethinyl estradiol 炔雌醇 quinestrol 炔雌醚,C17位R2为乙炔基，可抑制肝首过代谢,雌激素的作用机制,未结合的ER,激动剂与ER结合,拮抗剂与ER结合,雌激素的生理作用与药理作用,发育作用 女性：促进青春期改变与雌性性征的发育 男性：减少青春期生长，延缓骨骼的成熟与骨垢闭合 雌激素与孕激素 参与月经

3、周期的神经内分泌调节 从卵巢的卵泡或黄体分泌 促进子宫内膜成熟 参与妊娠 if it occurs,月经周期与激素的关系,代谢效应： 正性效应： 减少破骨细胞的活性与数量 减少骨的吸收 降低血浆肾素、血管紧张素转化酶、内皮素-1水平（长期使用） 软化血管； 升高HDL水平，轻度降低 LDL与胆固醇水平 降低动脉粥样硬化风险 负性效应： 胆固醇分泌、胆酸分泌胆结石形成 凝血与纤溶途径 静脉血栓的发病风险,6070年代，无对抗雌激素治疗更年期综合症，增加子宫内膜癌风险 雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌风险 子宫切除患者，可以单独使用雌激素 临床应用： 复方口服避孕药：炔雌醇2035g/d 激素替

4、代疗法更年期：炔雌醇510g/d 口服避孕药的副作用远大于激素替代疗法 雌激素不良反应呈剂量依赖性,雌激素的治疗作用,更年期 Menopause,42岁52岁 卵泡对FSH与LH不敏感 雌激素分泌开始减少 排卵与月经周期不规则，最后停止 雌激素水平降至1/10甚至更少 FSH与LH 的血液浓度增高10倍甚至更多 产生一系列不愉快的身体与情绪症状,激素替代疗法,主要益处：抑制骨吸收，减少骨质疏松症与髋骨骨折（20头12月死亡） 明显改善血管舒缩症状：潮热和寒冷、不适的出汗和感觉异常雌激素缺乏 预防心血管疾病：动脉粥样硬化 神经保护效应 泌尿生殖道上皮萎缩,雌激素不良反应,增加乳腺癌发病风险 限制

5、其临床应用 定期妇科检查 (at least once a year) 恶心、呕吐（继续用药可消失） 深静脉血栓风险增加3倍 胆囊疾病增加23倍 子宫内膜癌 低剂量雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌发病风险,雌激素拮抗药,氯米芬 Clomiphene 雌激素受体部分激动剂 阻断雌激素对腺垂体的负反馈抑制，增加FSH、LH分泌 女性：促进卵泡成熟 抗不孕 多胎 (up to 10%) 男性：促进精子生成 睾酮对下丘脑和垂体的负反馈在很大程度上由雌激素所介导,SERMs的雌激素样作用具有组织选择性 SERMs的理想药理作用在于两方面： 在骨、脑、肝等组织产生雌激素样作用有益作用 在乳腺、子宫内膜等

6、组织产生抗雌激素样作用有害作用,选择性雌激素受体调质 (SERMs,选择性雌激素受体调质(SERMs) -他莫昔芬tamoxifen,雌激素受体的竞争性的部分激动剂,Tamoxifen的抗雌激素样作用 抑制乳腺癌细胞的增殖 Tamoxifen的雌激素样作用 刺激子宫内膜细胞增殖 在骨具有抗吸收作用 降低LDL与脂蛋白水平，但是不增加HDL与甘油三酯水平 深静脉血栓风险增加23倍,Tamoxifen的临床应用 用于治疗绝经后妇女的(ER+)乳腺癌 在乳腺具有抗雌激素样作用 用于预防绝经后妇女的骨质疏松 减少破骨细胞的活性与数量,选择性雌激素受体调质(SERMs) -雷洛昔芬raloxifene,

7、raloxifene对脂肪代谢与骨的作用与tamoxifen相似 优点：不刺激乳腺与子宫内膜细胞增殖 不增加这两种癌症的发病风险 FDA推荐用于预防绝经后妇女的骨质疏松,孕激素Progestins,天然孕激素：孕酮（progesterone） 合成的口服孕激素： 甲孕酮（Medroxyprogesterone） 炔诺酮（Norethindrone,孕激素孕酮 Progesterone,主要由黄体分泌 生理效应 月经周期抑制雌激素引起的子宫内膜增殖作用，促进分泌性子宫内膜的发育 如未受精，孕酮分泌减少，月经期开始 促进与保持妊娠 妊娠期间，孕酮由胎盘分泌，抑制月经与子宫收缩，防止自发性的流产 促

8、进乳腺腺泡增生,临床应用 -progesterone 与雌激素合用 复方口服避孕药 激素替代疗法 其它用途： 功能性子宫出血 习惯性流产 不良反应： 恶心、体液潴留、乳房胀痛,孕激素受体拮抗剂 临床应用 堕胎药 (怀孕后49日内) FDA：与米索前列醇合用（成功率90） 不良反应：严重子宫出血，持续817日 事后避孕药：防止着床 不良反应：呕吐、腹泻、腹痛,抗孕激素药 -米非司酮（mifepristone,雄激素（Androgens,天然雄激素 睾酮 （Testosterone） 口服在肝内迅速破坏失效 合成雄激素：肝首过代谢明显 甲基睾酮（Methyltestosterone） 氟甲睾酮（Fluoxymesterone,雄激素的生理作用 在青春期男性 促进男性性征发育 增加肌肉大小、力量与速度 刺激红细胞生成 增强免疫功能,临床应用： 用于性欲低下男性的激素替代治疗 作为蛋白同化药物 逆转外伤或手术后的蛋白丢失 贫血 雄激素现已经被erythropoietin代替,作用机制： 一种孕激素，有微弱的阻断雄激素受体作用 负反馈抑制FSH、LH分泌 抑制雄激素分泌 临床应用： 治疗女性严重痤疮与多毛症 用于男性 男性性功能亢进 前列腺癌 不良反应多，少用,抗雄激素类药-环丙孕酮（cyproterone,口服避孕药 Oral Contraceptives