第3讲全面控制药品质量的意义和药品标准课堂

1、2020/4/22,1,主要内容,一、全面控制药品质量的目的、意义,二、药品质量标准,三、药学研究领域的眼睛学科,药物,分析学简介,四、药物分析技术与进展,第三讲,全面控制药品质量的意义与药品标准,药物的定义,药物,drug,是用于,预防、治疗、诊断人,的疾病，有目的地调,节人的生理机能并规,定有适应症或者功能,主治、用法和用量的,物质,根据来源，可以分为,化学药、中药与天然,药、生物药三大类,什么是药,物？它有,哪些特性,药物的特性,特殊性主要表现为,医用的专属性,质量的重要性,种类的复杂性,生产的规范性,使用的两重性和时效性,审批的科学性,检验的专业性,效益的无价性,管理的法制性,社会价值

2、和经济价值,黄金有价药无价,是药三分毒,治病与致病关系,合理用药问题,新药的审批制度,处方药与非处方药,药品生产质量管理规范,GMP,药品质量标准,药品是,一种特殊的商品,2020/4/22,4,药物对健康的影响,药品质量对健康的影响,药品使用的合理性对健康的影响,药品召回,为加强药品安全监管，保障公众用药安全,SFDA,于,2007,年,12,月,10,日公布药品召回管理办法，建立,了药品召回制度,面向社会公开发布,药品召回是指药品生产企业（包括进口药品的境外,制药厂商）按规定程序收回已上市销售的存在安全,隐患的药品,安全隐患,是指由于研发、生产等原因可能使药,品具有的危及人体健康和生命安全

3、的不合理危险,主动召回、责令召回,法律责任：药品生产企业召回药品的，不免除其依,法应当承担的其他法律责任,主动召回和责令召回,2010,年,7,月,11,月发布,山德士（中国）制药有限公司主动召回甲氨喋呤注,射液,丹麦利奥制药有限公司主动召回注射用夫西地酸钠,以上药品发现少量产品的药液内存在玻璃碎屑,山东省食品药品监督管理局责令瑞阳制药有限公司,召回注射用葛根素,江西省食品药品监督管理局责令江西新赣江药业有,限公司召回磷霉素钙胶囊,安徽省食品药品监督管理局责令芜湖三益制药有限,公司召回醋酸可的松滴眼液,2020/4/22,7,药品的不良反应与“假药、劣药”区,别,药品具有治疗作用的同时存在不良

4、反应，具有不良反应的药品,并不表明是不合格的药品,假药”、“劣药”是人为的犯法行为，必须给予严厉打击,我国药品监督管理部门为保障公众用药安全建立了药品不良,反应信息通报制度，面向社会公开发布，旨在提醒药品生产,企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性,隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，保障社会公众,用药的安全,如：右丙氧芬,SFDA,于,2011,年,1,月,31,日发布：决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步,撤出我国市场,近期监测和研究数据表明，含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心,脏毒副作用，且过量服用可危及生命,国家食品药品监督管理局组织相关专家对该品种国内外监测和研,究资料

5、进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效,益,一、全面控制药品质量的目的、意义,药品要求使用安全、有效、合理,质量的重要性,药品质量的优劣直接,关系到用药者的健康与生命安危,对于质量不符合要求的药品，即假药,劣药，坚决实行“三不”政策,不准出厂，不准销售，不准使用,问题药”出现的原因,事件,状,况,原,因,问,题,亮菌甲,素,误用二甘醇,致,13,人死亡,程序松,素质低,降成,本,失职,辅料,问题,管理,质量,欣弗,输液导致,11,人死亡,擅改工艺：灭菌,降,温度,缩时间,增容量,无菌热原不合格,仿制与改剂型问题,剂型与,工艺,合理性,资料,真实,性,甲氨蝶,呤,导致,130,人神,

6、经损伤,降低成本共用生产线,清场不彻底,GMP,管理与执行,问,题,刺五加,注射液,3,例因循环衰,竭死亡,样品被雨浸泡受到细,菌污染，被更换包装,标签并销售,质量,问题,管理,不,力,糖脂宁,胶囊,2,名患者服后,死亡,假冒产品，中药中非,法添加添加西药,监管软肋,医药代,表管理,问题,药品,临床表现,不合理用药现象,加替沙星,注射液,血糖异常,等,超适应症,用药，输液速度过,快,禁忌症用药,穿琥宁注,射剂,过敏性休,克等,超剂量,使用，超适应症使用,清开灵注,射剂,过敏性休,克等,配伍禁忌用药,儿童用药,问,题，过敏体质用药，超适应,症用药,左氧氟沙,星注射剂,过敏性休,克等,药物相互作用

7、,儿童用药问,题,18,岁以下禁用），多种,抗菌药物,联合应用,SFDA,在不同时期公布的部分临床不合理用药,临床不合理用药,药品,临床表现,不合理用药现象,阿昔洛韦,致急性肾功,能损害,超适应症使用,用法用量不,当,给药,浓度过高,速度过,快,配伍不合理,克林霉素,注射剂,过敏性休克,血尿、急性,肾功能损害,等,超适应症使用,剂量过高,用法不当，儿童用药（超量,注射用头,孢哌酮钠,舒巴坦钠,过敏性休克,等,用药期间饮酒,儿童用药问,题,超剂量,，禁忌症用,药,配伍禁忌用药,2020/4/22,12,科学管理与全面质量控制,由上可知，为保证用药的安全、合理和,有效，在药物的研制、生产、供应以及

8、,临床使用过程中应严格执行科学管理制,度,同时应采用各种有效的分析方法，对药,品进行严格的分析检验，实现对药品的,全面质量控制,药品质量的全面控制,保证用药,安全、合理、有效,研制,生产,储藏,使用,质量,研究,质量,控制,质量,考察,体内分析,分析检验,生物学,药理学,化学、物理学,物理化学,微生物学,2020/4/22,14,药物的常规生产过程,按规定的标准操作进行如下工作,化学合成,动植药：提取分离、纯化制备,生物制品：生物发酵、细胞培养等,药物制剂,质量检验,药品使用,2020/4/22,15,新药研发过程,第一步：先导化合物的寻找,通过化合物合成、天然药物开发、生物技,术，结合药理作

9、用筛选,第二步：候选药物的药学和药理毒理研究,药学部分研究内容,化学结构确定、制剂处方与工艺、质量研,究与标准制定,药理毒理部分研究,主要药效学、一般药理学、各种毒性,临床试验,药品质量科学管理规范,药品非临床研究质量管理规,范,Good Laboratory,Practice,药品生产质量管理规范,Good Manufacture,Practice,药品经营质量管理规范,Good Supply Practice,药品临床试验质量管理规范,Good Clinical Practice,法令性文件,GCP,GSP,GMP,GLP,我国对药品质量控制的全过程起指导作用的,药物非临床研究质量管理规范

10、,GLP,GLP,认证是指国家食品药品监督管理局,SFDA,对药物非临床安全性评价研究机构,的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设,备、试验项目的运行与管理等进行检查，并,对其是否符合,GLP,作出评定,非临床研究,是指为评价药品的安全性而,进行的各种毒性试验,GLP,是为提高研究质,量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠,性而制订的，主要适用于为申请药品注册而,进行的非临床研究,药物临床试验质量管理规范,GCP,GCP,是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计,组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告,凡进行各期临床试验，人体药物代谢动力学、药物,生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范

11、执行,以保证药品临床试验过程规范、结果科学可靠、保,护受试者权益并保障其安全,选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求,临床试验,是指任何在人体（病人或健康志愿者,进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的,作用、不良反应及,或试验药物的吸收、分布、代,谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性,药品生产质量管理规范,GMP,GMP,是药品生产和质量管理的基本准则。其,主要精神是对药品生产全过程实行监督管理,对企业生产药品所需要的人员、厂房、设备,原辅料、工艺、质监、卫生等均提出了明确,的要求,重视事先控制，减少药品生产过程中污染和,交叉污染，力求消除产生不合格产品的隐患,以确保所生产药品安全

12、有效、质量稳定可控,2020/4/22,20,药品生产质量管理规范,2010,年修订,2011,年,2,月,25,日,SFDA,组织召开药品生产质量管理规,范贯彻实施工作视频会,会议要求,自,2011,年,3,月,1,日起，凡新建药品生产企业、药品生产企,业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品,GMP,的要求,现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品,的生产，应在,2013,年,12,月,31,日前达到新版药品,GMP,要求,其他类别药品的生产均应在,2015,年,12,月,31,日前达到新版,药品,GMP,要求。未达到新版药品,GMP,要求的企业（车间,在上述规定期限后不得继续生产药

13、品,药品经营质量管理规范,GSP,GSP,是药品经营质量管理的基本准则。其内容包括：管,理职责、人员与培训、设施与设备、进货、验收与检验,储存与养护、出库与运输、销售与售后服务等。是药品,经营企业在药品进货、储运和销售等环节中必须执行的,规范,其他“质量管理规范”与“指导原则,药用辅料生产质量管理规范,中药材生产质量管理规范,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则,中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则,化学药注射剂安全性检查法应用指导原则,化学药物杂质研究技术指导原则,国家药品标准,药典,是国家监督管理药品质量的法定技术标准，和,其它法令一样具有法律约束力,是国家为保证药品质量，保

14、护人民用药安全有,效而制定的法典,是药品生产、经营、使用和行政、技术监督管,理部门共同遵循的法定技术依据,是药品生产和临床用药水平的重要标致,二、药品质量标准,中国药典,我国的药品标准为国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共,和国药典建国以来共出版,9,版药典,53,63,77,85,90,95,2000,2005,2010,年版,中国药典分为一部（中药）、二部（化学药）和三部（生物制品,药典的特点与内容,特点：法定性（权威性,科学性（规范化,时代性（局限性,内容：凡例,General Notices,正文,Monographs,附录,Appendices,索引,Index,凡,例,凡例是为解

15、释和使用药典，正确进行质,量检验提供的指导原则。凡例中的有关,规定具有法定的约束力（以,Ch.P,为例,凡例,总,则,正,文,附,录,名,称,与,编,排,项,目,与,要,求,检,验,方,法,与,限,度,标,准,品,对,照,品,计,量,精,确,度,试,药,等,动,物,试,验,包,装,等,共十二节三十八条,正,文,正文包括所收载药品或制剂的质量标准,药品标准内容一般包括,名称（中文名、汉语拼音名和英文名,结构式、分子式与分子量,含量或效价规定（处方、制法,性状、鉴别、检查、含量测定,类别、剂量、规格、贮藏、制剂等,附,录,制剂通则,药用辅料,2010,版新增,通用检测方法,物理常数、一般鉴别、一般

16、杂质检,查、分光光度法、色谱法、生物检,定统计法、试药与滴定液配制等,指导原则,索,引,一部：中文、汉语拼音、拉丁名、拉,丁学名索引,二部：中文索引（汉语拼音顺序排,序），英文索引,三部：中文索引（汉语拼音顺序排,序），英文索引,2020/4/22,28,新版药典的变化,收载品种有较大幅度的增加,现代分析技术得到进一步扩大应用,药品的安全性保障得到进一步加强,对药品质量可控性、有效性的技术保障,得到进一步提升,药品标准内容更趋科学、规范、合理,鼓励技术创新，积极参与国际协调,由谁主导药,品质量的控,制任务呢,三、药物分析学简介,药物分析学,药学研究领域的,眼睛学科,哪里有药物,哪里就有药物分析

17、,哪里药物分析技术运用得好,哪里的研究就越深入,2020/4/22,30,药物分析的性质,药物分析是一门研究与发展药品质量控,制的方法学科,研究的对象：化学合成药物、中药与天,然药物，以及生化药物和生物制品等,采用的手段：运用物理学、化学、物理,化学或生物学等方法和技术,解决的问题：药品的质量控制,2020/4/22,31,1,药品的常规检验,药品的常规检验工作包括,成品的质量检验,生产过程的质量控制,贮藏过程中的质量考察,药厂质检科,检查,各级,药检所抽查,过程分析,药厂质检科,检查,药物分析的任务,2020/4/22,32,药品的常规检验,鉴别,Identification,判断真伪,检查

18、,Detection,检查纯度,含量测定,Assay,有效成分含量,2020/4/22,33,鉴别,这是药品质量检验的首项任务,药典收载的鉴别试验,均为用来证实贮藏的药物是,否为其所标示的药物,这些方法有一定的专属性，但不能赖以鉴别未知物,对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进,行综合判断,常用鉴别方法,化学鉴别法,呈色，沉淀，气体,光谱鉴别法,紫外，红外，荧光，原子吸收,色谱鉴别法,TLC,HPLC,GC,2020/4/22,34,检查,药物的纯度,指药物的纯净程度,药物的杂质检查,也称纯度检查,杂质,指无治疗作用，影响药物稳,定性和疗效，对人体健康有害的物质,杂质检查方法,限度检查

19、,Limit test,2020/4/22,35,原料，中间体，副产物,试剂，溶剂，催化剂,器皿、装置、管道；提取,分离用溶剂等。制剂过程,中产生的杂质；同分异构,及同质异晶现象,保管不当、贮藏时间过长,湿度、温度、光、空气影,响；微生物作用,杂质的来源,生产过程中引入,贮藏过程中产生,2020/4/22,36,无机杂质,有机杂质,残留溶剂,一般杂质,特殊杂质,信号杂质,有害杂质,杂质的分类,按来源分,按结构分,按性质分,2020/4/22,37,制剂的常规检查,片剂的常规检查,外观色泽,硬度，重量差异（含量均匀,度），崩解时限（溶出度、释放度,注射剂的常规检查,装量及装量差异、澄明度,可见异

20、物,不溶性微粒、无菌、热原、细菌内毒素,2020/4/22,38,含量测定,药物的含量测定,选择专属、准确、灵敏和简便的方法,化学原料药,纯度高，含量限度规定严，首选容量法,制剂与中成药等成分复杂药品,应考察辅料对有效成分、有效成分相互间的,干扰，首选专属性高的方法，如色谱法,判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面,考虑各方面的检验结果，只要有一项不合格,就是不符合要求,2020/4/22,39,2,在药物研究与开发中的应用,新药开发研究中的质量跟踪,合成工艺的筛选与优化，药物结构确证,微量杂质的结构确定和有效控制,手性药物对映体杂质的分离分析,药物稳定性研究,药物在体内的动力学研究，生物等

21、效性和生,物利用度试验,新药质量标准草案的制订等,新药研制,单位起草,药物分析的任务,2020/4/22,40,药品质量标准制订的原则,安全有效：坚持质量第一，对药物疗效影响,大的或毒性较大的杂质应严格控制,技术先进：采用国内外新技术、新方法，达,到或超过国外标准，但也考虑国内实际水平,针对性：根据生产和使用情况，有针对性地,规定检查项目和确定合理的限度,规范化：按照国家药监局制订的基本原则,基本要求，一般格式进行,体现,安全有效、技术先进,经济合理、不断完善,的原则,2020/4/22,41,质量标准的阶段性,药品的研发是一个动态的过程，可分为临床前,研究、临床研究、生产上市、以及上市后安全

22、,性监测四个阶段,药品研发从立项到上市，要经过小试、中试和,工业化生产三个阶段，对应的质量标准为临床,研究用质量标准、生产用质量标准,不同阶段的质量标准，其侧重点也有所不同,中国药典是药品行业的,最低标准,2020/4/22,42,3,在药物临床使用中的应用,药品引起患者健康问题的因素,药品质量问题,药品中一些尚未被认识的杂,质所引起,药品本身固有的性质,在保证药品,质量的前提,下如何减少,不良反应呢,药品合理使用问题,个体差异,药物相互作用,药物分析的任务,2020/4/22,43,D,P,PD,血液,受体,D,R,RD,组织,D,T,TD,D,E,M,生物转化,吸收,排泄,分布,代谢,药物

23、在体内的过程,药物在体内发生,两个变化,物理变化,与,血浆蛋白结合,化学变化,药物代谢反应,药理作用强度与血液中游离药物浓度的关系,只有游离药物可以通过细胞膜，到达作用,部位，因此，药物的药理作用强度与血液,中游离药物的浓度密切相关,同时，药物与血浆蛋白的结合是非特异性,的，结合率高的可以置换出结合率低的,若两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位,将导致结合率低的药物在血中游离药物浓,度升高，药效增加，产生意外毒性,置换药,被置换药,结果,水杨酸盐，保泰松,磺胺类,甲磺丁脲,低血糖,水杨酸盐,安妥明,水合氯醛,华法林,95,结合,出血,水杨酸盐，磺胺类,氨甲蝶呤,粒细胞减少,磺胺类,硫喷妥钠,延长

24、麻醉时间,磺胺类,胆红素,新生儿核黄疸,血浆蛋白结合的置换示例,葡萄糖醛酸结合,硫酸酯化,甲基化,乙酰基化,氨基酸缀合,谷胱甘肽缀合,氧化反应,还原反应,水解反应,极性增大，易排泄，灭活,灭活,激活,活性改变,极性增加，活性发生变化,药物代谢类型,一相代谢,二相代谢,药物代谢反应,2020/4/22,47,药物代谢酶,一相代谢,细胞色素,P450,酶，存在于,肝细胞微粒体中，简称,CYP,二相代谢,尿甙二磷酸葡萄糖醛酸基,转移酶，存在于肝细胞微粒体中，简称,UDPGT,性质,多重性,诱导、抑制,2020/4/22,48,药物的疗效和毒性与血药浓度的关系,由此可见，药物在血浆,中的浓度受药酶作用,与蛋白结合等多种因素,影响,研究证明许多药物的疗,效和毒性与血药浓度有,关。因此血药浓度在拟,定给药方案上具有重要,意义,血药浓度,mg/L,疗效,50-100,镇痛,250,抗风湿,350-400,抗炎,550,中毒,1600-1800,致死,例,水杨酸,2020/4/22,49,影响血药浓度的因素,同种属个体欲获得相近血药浓度，剂量相差数十倍，存在,着“化学上等价而生物学上不等价”的问题,生理因素（年令、性别、妇女妊娠等,病理因素（胃、肠道；肝脏；肾脏疾病,遗传因素（代谢酶活性差异如,2C19,2