乙型肝炎的诊疗现状

1、乙型肝炎的 诊疗现状,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,关于HBV的已知和未知,HBV感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少,HBV cccDNA 的稳定性,HBV的异质性,HBV的感染过程,HBV 的 “庇护所,胆管上皮细胞 肾小球系膜和血管襻内皮细胞 胰岛细胞 外周血单个核细胞（PBMC,作用：慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、 移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135,HBV cccDNA,每个感染肝细胞核中含3040cps，形成 稳定

2、的 cccDNA 池 (Minichromosome) 调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制HBV复制的药物即使长期应用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有 cccDNA 和 HBV DNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,HBV 的异质性 基因型,基因型 * 地理分布 A 西北欧、北美、非洲 B

3、 中国、东南亚 C 中国、远东 D 地中海区、印度、中东 E 西非 F 中南非、波利尼西亚 G 法国、美国 * 根据 HBV 全序列中核苷酸差异8% Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90,HBV 基因型的临床意义,自发性 HBeAg 血清转换 B 型早于 C 型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于 B 型 (45岁,对干扰素治疗应答 A 型优于 D 型 B 型优于 C 型,Conj

4、eevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 562,HBV 的异质性 变异和突变,HBV DNA多聚酶不具备校正活性 变异可见于HBV序列的任何部分 循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies) 任何与已发表的野生型序列不同的的变异 均可称为“变异株”（variant) 只有在特定的选择压力下出现的并且被证实 有特殊表型者称之为“突变株”（mutant） Lok ASF et al. G

5、astroenterology 2001; 120:1828,HBV多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 变异， 后者常伴有 L 180 M变异 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,具有临床意义的几种突变株,S基因“a”决定簇 G 145 R 变异，与抗HBs 的亲和力降低,前C区 G1896A 变异，TAG 为终止密码子,C区启动子 A1762T 和 G1764A 的双变异， 前C区mRNA的产生减少,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,宿 主 的 免 疫 应 答,国人感染HB

6、V起始于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,慢性HBV感染的自然病程,Lok ASF. N Engl

7、 J Med 2002; 346(22):1682,幼龄感染者多维持长时间免疫耐受,高水平病毒血症,高水平 HBeAg,ALT/AST 持续正常,肝组织学正常或轻微改变,至今不能改变免疫耐受状态,对当前的抗病毒治疗无应答,免 疫 耐 受 状 态,非活动性HBsAg携带状态,HBsAg阳性 6个月 HBeAg阴性， 抗HBe阳性 血清HBV DNA 105 拷贝/ml ALT/AST 持续正常 肝活检（非必需）无明显肝脏炎症, 炎症坏死计分 4,Lok ASF et al. Hepatology 2001; 34(6):1225 Lok ASF et al. Gastroenterology 2

8、001; 120(7):1828,Inactive HBsAg carrier state,相对稳定，约25%病情重新激活,慢性HBV感染,HBsAg + HBsAg,HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc,HBeAg + HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 携带者,Occult HBV Infection,DNA阳性率高 HBsAg 很低,DNA阳性率中等 可能已恢复 仍有低水平DNA,DNA阳性率低 感染已恢复 标志物消失 极少为变异株 不产生标志物,Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1):

9、204 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清HBV DNA 水平,标志物阴性(按血库筛查标准) HBsAg -, 抗-HBc + HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常 HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换) HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA

10、(copies/mL,10,疾病谱与肝脏 HBV DNA 含量,疾病谱 肝脏 HBV DNA（拷贝/微克,活动性感染 34,000 - 3,900,000 非活动性感染 7,400 - 17,000 隐匿性感染 100 - 2,000,Cacciola I et al. Hepatology 2000; 31(2):507,弱 免疫清除力 强,HBV DNA,最低检测水平,PCR,巢式PCR,HBeAg HBsAg,慢乙肝,非活动性携带状态,隐匿性乙肝,恢复,免疫清除力与临床疾病谱,Torbenson M et al. Lancet Infect Dis 2002;2:479,高,低,CD8+

11、 CTL,巨噬细胞,NK细胞,CD4+ Th,Th1-IFN、TNF、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L（fasL） TNF,溶细胞性,清 除 HBV 的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染HBV的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,目前的治疗水平,保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识 HBeAg 的血清转换,正确选择抗病毒治

12、疗的适应证,甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗 试验不规范 目前尚无特别有效的“保肝”药 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何： 缓解？继续,保肝”、降酶的利与弊,肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐 胸腺肽 活性成分为thymalfasin（日达仙） 诱导T细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性III期抗病毒联合 治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al

13、. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663,病人 存活率 (,100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14,55,终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植 提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,目的 最大限度地抑制HBV复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进展 实施抗病毒治疗的难度认识问题 病人不理解 满足于“保肝”、降酶治疗 医生

14、的期望值与现实不符： 过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的难度现实问题 效果有限 只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行 适应症局限 治疗前的ALT/AST水平 肝组织有明显炎症活动 经济问题,Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,谨防步入误区,降” 病毒治疗,转阴” 治疗,保肝” 治疗,软肝” 治疗,抗病毒治疗,正确认识 HBeAg 的血清转换,HBeAg 消失与 HBeAg 血清转换（5 15%/y） 可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处 只能用于 H

15、BeAg 阳性者 后果之一：疾病终止 后果之二：非活动性HBsAg携带状态 后果之三： HBeAg 阳转，肝炎再发 后果之四： HBeAg 阴性慢乙肝,Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,IFN 治疗后HBeAg 清除者，随访48年 80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高 IFN 治疗者 vs 未治疗者，随访8年 HCC 的发病率分

16、别为 1.5% vs 12%，p 0.05 存活率分别为 98% vs 57%，p 0.02,干扰素的远期疗效,10,20,0,80,70,60,50,40,30,20,10,LAM治疗3年后的肝组织学改变,显著改善,恶 化,炎症坏死 桥状纤维化 无YMDD变异 YMDD变异,n = 63 n = 19 n = 22 n = 41,56,11% 9% 5,63,77,44,15,Knodell: Histologic Activity Index, HAI,Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003, 124(1):105,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答

17、类型 生化学应答：ALT/AST 复常 病毒学应答：HBeAg 消失和/或HBV DNA 低于检出水平 组织学应答：坏死炎症积分降低 2分， 纤维化积分无恶化 联合应答：生化学 + 病毒学 + 组织学 应答 完全应答：联合应答 + HBsAg 消失,Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答时限 (疗程以一年为例,0 6月 1年 6月 2年,Initial EOT Maintained Sustained Durable,初始 治疗结束 维持 持续 持久,H

18、oofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,50,40,30,20,10,0,组织学 改善,HBV DNA 低于400 cps/ml,ALT 复常,HBeAg血清转换,53,25,21,0,48,16,12,6,Adefovir 治疗 HBeAg 阳性 慢乙肝,治疗组 （n=172,对照组 （n=170,10mg /d x 48w,应 答 率,Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808-816,未发现 HBV 耐药变异,50,40,30,20,10,0,组织学 改善,HBV DNA 低于400 cps/m