ACS抗凝治疗最新进展

1、ACS抗凝治疗最新进展,ACS患者的灾难，医生的挑战,30,15,13,3.8,3.9,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率 （,2006年,CCU 前时代,CCU时代,n=838,n=2885,再灌注时代 20年,2026年,1.2,未来20年,除颤 血流动力学监测 -blocker,卧床休息,GISSI-1溶拴 n=5852,ASSEN4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,目前治疗ACS的主要手段,Anti-ischaemic agents - nitrates - Beta blockers - CCB Anti-platelet age

2、nts ASA Clopidogrel IIb/IIIa Inhibitors Anticoagulants UFH LMWHs Fondaparinux Bivalirudin reperfusion strategy Fibrinolytic Revascularisation,抗凝作为ACS治疗的基础已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用 有助于促进和维持冠脉再灌注 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南 2002 UA/NSTEMI 2004 STEMI,ACCP VII 指南 2004,PCI

3、 指南 2003 ESC 2004 ACC/AHA,ESC 指南 2002 NSTE-ACS,2007年6月Eur Heart J发表 “ ESC 关于NSTE-ACS 的处理指南” 2007年8月Circulation刊登 “ ACC /AHA 关于 UA/NSTEMI的处理指南” 2007年12月 AHA/ACC 在线发布 “ STEMI的处理指南更新 ” 和 “ PCI 的处理指南更新,国外最新指南,我国ACS抗凝治疗现状 依诺肝素药物机制和药代动力学 依诺肝素在ACS抗凝中的应用 依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用 依诺肝素在PC

4、I患者中的应用 依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 依诺肝素在特殊人群中的应用 依诺肝素的治疗建议,依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识意见征询稿,2007/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物,UFH 依诺肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定,I IIa IIb III,A,接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝方案 UFH抗凝方案: 初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量4000U）继 以12U/kg/h静注（最大剂量1000U/h），调整剂量控制APTT在1.5-2.0倍；已有数

5、据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注 PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者 术中需额外静推UFH，应考虑是否同时使用了GP IIb/IIIa拮抗剂治疗,C,C,2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH推荐,对推荐依诺肝素应用于STEMI的荟萃分析,ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据,2006年ACC公布,研究设计（48个国家，674个中心，N20479,STEMI 6h 符合溶栓指征,阿司匹林 ( ASA ) 医生根据情况选择溶栓剂 ( rTPA或 SK等,UFH 60 U/kg 负荷量12 U/kg/h 维持 48h以上,依诺肝素 75 y : 30 m

6、g 负荷量 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp ) 75 y : 无负荷量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp) 肌酐清除率 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲随机,30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件,97% 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院10天,RR P value,0.920.11,0.670.0001,0.740.0008,UFH,ENOX,TIMI 25 研究 30天的疗效终点,UFH,ENOX, Events,主要出血( 致死性 + 非致死性,颅内出血,RR 1.53P

7、0.0001,RR 1.27P = 0.14,非致死主要出血,RR 1.39P = 0.014,TIMI 25 研究 30天的安全性终点,依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在早期48h即显示出来,TIMI 25联合终点比较,相对风险: 0.83 p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件(,相对风险: 0.90 p=0.08,相对风险: 0.77 p0.0001,48h,8days,9.9,12.0,4.7,5.2,7.2,9.3,RRR17,2,8,仅3例失访,主要终点事件：死亡/非致死性MI,

8、PCI亚组，依诺肝素带来显著获益,天,UFH 10.9,依诺肝素 7.8,非致命性心梗复发 (,RR 0.72 p0.001,依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险,天,死亡或心梗再发 (,UFH 13.8,依诺肝素 10.7,0,5,10,15,20,25,30,RR 0.77 p=0.001,依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23,接受PCI手术时的中位时间： UFH组 (n=2,404): 109.2h 依诺肝素组 (n=2,272): 121.7 h,天,UFH 24.2,依诺肝素22.8,P=0.027,P=0.006,PCI (,0,5,10,15,20,25,30,0,5,1

9、0,15,20,25,依诺肝素组需行PCI术的时间延迟， 且需要行PCI的患者显著少于UFH组,在接受PCI治疗的患者中,与UFH相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险,推荐级别上升为 IA；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出了依诺肝素的具体治疗方案,基于TIMI 25研究，2007ACC/AHA 更新了STEMI指南对依诺肝素的推荐,依诺肝素抗凝方案 75岁者：30mg负荷量 iv，15min后皮下1.0mg /kg，q12h 75岁者：不给负荷量，直接0.75mg/kg 皮下，q12h 任何年龄CrCl30ml/min者:不给负荷量, 1.0mg/kg皮下，q24h 在住

10、院期间应持续给依诺肝素维持剂量 8天 PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素（不交叉）；如最后一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素；最后一次给药8h，需再给依诺肝素0.3mg/kg. iv,I IIa IIb III,A,B,A,I IIa IIb III,A,初始的抗凝治疗： LMWH or UFH 保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或 UFH 48h 有创性治疗：依诺肝素 或UFA 有很强的支持证据,A,A,07年ACC/AHA对UA/NSTEMI治疗的指南,A,初始的抗凝治疗：LMWH or UFH,2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI

11、 25试验，更新 LMWH 治疗推荐 明确LMWH仅指依诺肝素 依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗推荐升至 I，A / B 类， 对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议 75岁 : 30 mg 负荷剂量IV，皮下1.0 mg/kg q12h （最多8天或至出院） 75岁 : 无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q12h （最多8天或至出院） 肌酐清除率（CrCl ） 30mL/min: 皮下1.0 mg/kg q24 h 对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议,2004年基于STEMI已完成的试验，LMWH与安慰剂和UFH相比： LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉

12、通畅率，用于替代 UFH 在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血风险，不主张使用,04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要点比较,I IIa IIb III,B,所有NSTE-ACS患者均应接受抗凝治疗 抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定 紧急PCI策略时，推荐立即给以 UFH (I /C)，Enoxaparin (IIa/B) or bivalirudin (I/B) 在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，Enoxparin 因其疗效 / 安全比不如Fondaparinux, 故只推荐用于出血风险较低者,A,B

13、,2007/ESC关于NSTEACS 指南,B,尽管欧 / 美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出： 在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 取代UFH 的趋势已确定 LMWH 的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对 NSTE-ACS病人，不论 PCI与否，依诺肝素都能降低患者的死亡/再梗相对风险 10% 以上,ACC/AHA 指南更新 对出院后延长LMWH治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝未纳入治疗推荐 对交叉使用抗凝药的建议：从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂 ESC 指南对于抗凝交叉的建议 无论用哪种抗凝药物

14、，在PCI过程中应维持初始用药 使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量UFH,2007/ACC/AHA和ESC指南的更新内容,PCI患者抗凝 比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者,2007年指南更新对比伐卢定的建议,I IIa IIb,C,磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐,I IIa IIb III,磺达肝癸钠（肌酐3.0mg/dl）：初始剂量2.5mg iv 随后2.5mg，皮下qd；住院期间给维持剂量 8天 PCI患者的抗凝治疗方案: 初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗 IIa 活性的抗凝药，并考虑是否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂 不推荐单一用磺达肝癸钠作为支

15、持PCI治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险,C,C,B,磺达肝癸钠给药方案的推荐依据OASIS-6 研究,中国老年学学会 心脑血管病专业委员会 中国医师协会 心血管内科医师分会 中华内科杂志 心血管网,依诺肝素在急性冠状动脉综合征 抗凝治疗的中国专家共识,专家共识大纲,我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状 依诺肝素药物机制和药代动力学 依诺肝素在ACS抗凝中的应用 -在UA/NSTEMI保守治疗患者中的应用 -在STEMI溶栓治疗中的应用 -在PCI中的应用 -与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 -依诺肝素在特殊人群中的应用 -依诺肝素治疗建议 小结,我国ACS抗凝治疗的现状,低

16、分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，但给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估 低分子肝素治疗持续时间比较随意 低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉应用情况更为常见 对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足,依诺肝素作用机制,依诺肝素药代动力学,生物利用度接近100% 血浆药物浓度达峰 3 h（平均2.41h） 抗Xa活性半衰期：45 h 抗-Xa/抗-IIa 比值最高 = 4:1 在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除 推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关,依诺肝素药代动力学依诺肝素1mg/kg： 有效抗凝时间至少可保持8小时,s.c

17、. 注射,s.c. 注射,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73,依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性,较高的抗Xa/IIa比值，较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更强，出血风险小 较长的半衰期，依诺肝素每天12次皮下注射即可保持抗凝效果 生物活性稳定，皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100% 抗凝作用具有可预测性 肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率低 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH,依诺肝素在ACS抗凝中的应用,在UA/NSTEMI保守治疗患者的应用 在STEMI 溶栓治疗患者中的

18、应用 在PCI 患者中的应用 与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 依诺肝素在特殊人群中的应用,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果,TIMI 11B 研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h 就显示出来， 发生终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果,Circulation. 1999;100:1593-1601,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果,1年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年,ESSENCE研究和TESSMA研究中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝素较UFH显著降低1年时主要复

19、合终点事件发生,Am J Cardiol. 2002;90:477-482. J Am Coll Cardiol. 2000;36:693-8,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果,临床净获益终点:死亡/再发心梗/严重出血,多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素,临床净获益终点：死亡/再发心梗/严重出血,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果,每1000例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件28次；仅增加4次 TIMI非致命性出血风险,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477,

20、择期PCI术中静脉给予依诺肝素约95的病人抗Xa因子活性达到抗凝要求的水平,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73,0,2,4,6,8,抗Xa (IU/mL,时间 (小时,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,3.0,依诺肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果时间延长，在2h 追加 0.25 mg/kg,5 （第1条线） ，50（第2条线），95（第3条线） 的病人 抗Xa因子活性曲线,依诺肝素在PCI患者中的应用效果,主要研究终点：非CABG相关的出血与UFH相比, 依诺肝素降低大出血相对风险57,意向治疗

21、人群 (N = 3,528,Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17,建议：患者年龄 75 岁 : 不给静脉负荷量，皮下给0.75 mg/kg，q12h 肌酐清除率CrCl 30 的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0 mg/kg，q24 h 拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管 如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管,NSTEMI/UAP患者 (SYNERGY 研究,择期PCI患者 (STEEPLE研究,在1mg/kg 皮下 q12h 治疗基础上,一般患者 给药剂量为：0.5mg/kg i.v

22、. 手术时间长的复杂患者 给药剂量：0.75mg/kg i.v,在1mg/kg皮下q12h联合 溶栓治疗的基础上,STEMI患者 （EXTRACT 研究的 PCI 亚组分析,当末次皮下给药8h内 进行PCI, 无需额外追加剂量,当末次皮下给药超过8h 进行PCI，则需静脉给药一次， 剂量为0.3mg/kg,依诺肝素在PCI患者中的应用,依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用,ACUTE-II 研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以安全地使用依诺肝素代替UFH INTERACT研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和IIb/IIIa受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比

23、UFH效果更好、也更安全. A to Z 研究：NSTEMI-ACS应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为UFH的恰当的替代药,依诺肝素在特殊人群中的应用,严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量 Ccr30ml/min：1mg/kg皮下注射，Q24h 超重或肥胖患者 肥胖人群按照体重/剂量调整方案给药，无需做额外调整 老年人群：建议按年龄调整给药剂量 75岁：30mg静脉负荷量，之后1mg/kg 皮下注射，q12h 75岁：不给负荷量，直接 0.75mg/kg 皮下注射，q12h 75岁且Ccr30ml/min：不给负荷量，直接 1mg/kg皮下注射，q24h 给药途径：建议皮下注射给药，禁止

24、肌肉注射；血液透析和体外循环时，经血管内注射给药,依诺肝素治疗建议,UA/NSTEMI治疗建议 除非计划 24h 内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或 PCI 治疗，依诺肝素可以代替UFH作为辅助抗凝药物，建议抗凝持续时间8天 STEMI治疗建议 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48h，建议抗凝持续时间8天,在PCI 术中的应用 依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝 一般患者，依诺肝素0.5mg/kg 静脉注射 病变复杂预计手术时间长的患者，0.75mg/kg静脉注射 对已接受依诺肝素抗凝的患者，包括STEMI 建议在PCI术中继续应用依诺肝素 PCI术前8-12h接受过标准剂量依诺肝素者，PCI前静脉追加0.3mg/kg PCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素 如果在PCI术前最后一次使