华氏巨球蛋白血症

1、华氏巨球蛋白血症,基本概念,最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称Waldenstrom巨球蛋白血症； 主要表现为,骨髓中有浆样淋巴细胞浸润,合成单克隆lgM,2001年WHO关于淋巴造血组织分类中，从的临床病理学分型，将其归类为,淋巴浆细胞样淋巴瘤 (LPL,淋巴浆细胞样淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症,二者之间有何关联,LPLWM,LPL是由小B细胞、浆细胞淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤; 以骨髓或肝、脾、淋巴结内淋巴浆细胞浸润; 血清中存在大量单克隆lgM为特征,Vijay A，Gertz MA认为：WM主要表现为LPL累及骨髓并且伴有不同程度的血清IgM蛋白增高,关于WM本质问题

2、的探讨一直存在争议,2002年关于WM的第二次国际工作组会议进一步明确WM仅在LPL累及骨髓，并伴有血清IgM增高时才能诊断，并提出关于WM明确的诊断标准,见表1,WM是LPL最主要的亚型,除WM外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在其他类型淋巴瘤中伴发的IgM升高，如,流行病学,LPL/WM是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤； 占血液系统恶性肿瘤的1-2，占非霍奇金淋巴瘤的不足5,年发病率约3106; 发病年龄25-92岁，其中位发病年龄为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为5-6年,发病因素,有大量关于家庭性疾病的报道，包括WM及其他B淋巴细胞增生性疾病在多代中群发的现象，由

3、此可见本病与遗传因素有关,本病是否与环境因素有关还不肯定,感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起的慢性抗原刺激与WM没有明确的关系,关于丙型肝炎病毒(HcV)、人类疱疹病毒8(HHV_8)与WM之间相互关联的证据仍有争论,临床表现,临床症状通常不明显，且无特异性，最常见的是疲乏、厌食及体重下降。在疾病进展前数年就可出现雷诺现象及周围神经症状,215例WM患者临床症状和体征发生率,体征,少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现,紫癜常与冷凝球蛋白血症有关，少数与轻链淀粉样变性有关,215例WM患者临床症状和体征发生率,肿瘤浸润引起的症状,广泛的骨髓浸润引起全血细胞减少，但溶骨性损害在WM患者很少见；

4、 淋巴结及肝、脾肿大； 有时可见肿瘤浸润肺部引起肺部结节、肿块、胸腔积液等表现； 浸润中枢神经系统引起头痛、头昏、听觉受损、共济失调、眼球震颤等症状； 其他脏器受侵犯引起相应的临床表现,疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出血倾向和意识障碍以至昏迷,雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、紫癜和寒冷性荨麻疹,导致出血异常,无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰，对称性、远端进行性的感觉运动神经病伴单神经病(如垂足或垂腕,引发冷凝集溶血性贫血,主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)相关的表现；并引起进行性的疼痛感觉神经病，永久运动性神经病,临床表现,实验室检查,几乎所有WM患者的红细胞沉降率(ESR)都增快，这是血中巨球

5、蛋白存在的强有力证据； 凝血异常多为凝血时间延长； 对所有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病变的患者都应除外轻链淀粉样变性； 血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆IgM蛋白,75-80%的患者单克隆IgM轻链为k型; 全血黏滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标，眼底镜检查是诊断高黏滞性的一个很好的方法,骨髓检查,由于骨髓穿刺常“干抽”，因此必须进行骨髓活检,免疫表型,Owen等分析了111例WM，发现90的病例表达sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-，参考1。 Remstein等析26例WM，所有病例均表达sIgCD19CD20，58的病例不表达CD5CD

6、10CD23。参考2,1,2,WM的淋巴样浆细胞表达泛B细胞标志物(CD19、CD20、CD22)、胞浆IgS、FMC7.2、BCL2、PAX5、CD38和CD79a，不表达CD10CD23。 520的患者表达CD5，CD5存在时不能排除WM的诊断,遗传学,到目前为止，尚未发现LPL特征性的染色体或融合基因异常; 常见的细胞遗传学异常有6q2121.1的缺失(占55)、4或5号染色体三体、8号染色体单体;参考1,2 另外WM没有IgH开关基因的重组，有助于鉴别以IgH开关区重组为主要特征的IgM骨髓瘤。参考3,1,2,3,鉴别诊断,预后判断,LPL自然病程大约5-1O年。 2006年美国血液病

7、年会制定了新的WM预后评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL,血清IgM70g/L,年龄65岁,中危组,低危组,高危组,中危组,低危组,高危组,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL,血清IgM70g/L,年龄65岁,小于一个危险因素,多于2个危险因素,五年生存率87,五年生存率68,五年生存率36,治疗策略,WM LPL仍然是不可治愈的疾病，大多数患者死于疾病进展； “观察、等待”是无症状患者的标准治疗策略，其10年的生存率达到70-75,治疗指征,当患者临床表现有血细胞减少(Hb100gL、BPC100109L

8、)、脏器肿大、高黏滞血症、严重的神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素综合征或有证据表明疾病转化时需要立即治疗,治疗药物,主要的治疗药物包括烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗，可单独应用或与其他药物联合; 一些新的治疗药物及治疗方案正在探索之中，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体如CD52单抗等,烷化剂(苯丁酸氮芥（0.1mg/kg）:在临床实践中应用苯丁酸氮芥治疗WM已逐渐减少，因其远期并发MDS和急性白血病的概率增加,核苷类似物（氟达拉滨(30 mgm2)和克拉屈滨）：总体反应率为40-100，主要的不良反应是骨髓抑制和免疫抑制。不少报道认为会造成患者向弥漫大B细胞淋巴瘤或MDS转化的概率增高,利妥昔单抗(375 mgm2):单独治疗反应率较低，只有2050，且治疗反应发生较晚。部分患者可发生血清lgM的升高，且并不能延长患者的无疾病进展生存时间,一线治疗,单克隆抗体(如利妥昔单抗)；核苷类似物(如氟达拉滨或克拉屈滨)；烷化剂(如苯丁酸氮芥)； 联合治疗(核苷类似物+烷化剂；核苷类似物+利妥昔单抗；核苷类似物+烷化剂+利妥昔单抗；环磷酰胺为基础的方案+利妥昔单抗；免疫调节剂+利妥昔单抗,其他治疗,CD52单抗：二期临床试验，总有效率76%，PR32%，治疗相关副作用较大，主要为感染；1 CD40L以及sCD27，可以作为新的治疗靶点,1,硼替佐米：