（推荐精选）房颤卒中预防的现状与未来

1、房颤卒中预防的现状和未来,1,2,中国人群心血管疾病的主要类型,中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005,1/100 000,占60,占5,占3,139,69,12,7,6,0,50,100,150,200,脑血管病,缺血性 心脏病,循环系统 其他疾病,高血压,风湿性 心脏病,占30,占2,WHO对中国脑卒中死亡人数的预测 2009 世界卫生统计年鉴,无变化(老龄化的影响) (390万,2% 减少 (170万,1% 增加 (580万,以世界卫生组织-世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据为基础,脑卒中死亡人数,2009 世界卫生统计年鉴,The Framingham Heart Stud

2、y Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,卒中发生率（,P0.001 AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压,房颤是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA -AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation ) 研究 美国的患病率估计在1左右1 JAMA 2001;285:23702375 在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， 房颤患病率男 1.4% ，女 0.7 % 8，总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001;

3、2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,房颤的患病率,Among the 1.89 million adults included in the ATRIA study, 17,974 patients h

4、ad diagnosed AF,0.95,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006,男性及老年人患病率更高,ATRIA 及 Rotterdam 研究,California,1.1% in men compared with 0.8% in women,9.0,0.1,0.7,17.8,follow-up period of 6.9,The incidence rate 1.1- 20.7 per 1,000 person-years,年,假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据198

5、02000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线,Miyasaka et al. Circulation 2006,未来房颤数量预计将明显增加,12 million 60 years,15.9 million,Framingham 心脏病研究10年 (N=5,070,1.5,2.8,23.5,9.9,p0.01,Wolf et al. Stroke 1991,房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增,房颤导致卒中显著增加致残率,Lin et al. stroke 1996,卒中后（月,卒中后严重残疾发生率（,房颤使卒中的死亡率增加1倍,房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率,1. Marini et al.

6、 stroke 2005,意大利的基于人群的研究1,年死亡率（,卒中后（年,房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率,死亡率（,NASIS 2004队列研究(n=2175,Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. Epub ahead of print,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,the National Acute Stroke Israeli Survey,死亡率和临床事件发生率,Am Heart J 2005;149:657,临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停,有症状AF vs 无症

7、状AF,房颤显著增加卒中复发的危险,卒中事件后的第1年内, AF患者的卒中复发率为6.9% ，而非房颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大,AF与非房颤患者卒中复发率比较,1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003,意大利的基于人群的研究1,aAF患者未接受抗凝治疗,房颤患者的卒中风险分级,Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008,CHADS2计分 指导抗凝 Congestive heart

8、failure (1 point) Hypertension (1 point) Age 75 yrs (1 point) Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point,计分 药物选择 （记分） （建议） 0 阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林（IIa/B） 2 华法林（I/A,适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性） 抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比 除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3） 年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR 1.62.5,CHADS2 评分系

9、统,C 充血性心力衰竭1 H 高血压 1 A - 年龄 751 D - 糖尿病 1 S2 - TIA/脑卒中2,根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险,脑卒中发生率 (% /年,n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006,用CHADS2评估房颤卒中风险,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,卒中相对危险度下降 95% CI 26% in all-cause mortality,华法林抗凝效果

10、和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,对照组的患者允许使用安慰剂,2,900 patients,房颤卒中预防华法林优于阿司匹林,N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言， 危险下降: 36% (95% CI, 1452%) 对缺血性卒中而言，危险下降46 (95% CI, 2760,相对危险度下降36% 95% CI,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,缺血性卒中下降46,华法林 vs 阿司匹林氯吡格雷,ACTIVE-W 6706例，平均随访1.3年,主要血管事件降低

11、50%,主要出血降低30,Lancet 2006,367:1903,P=0.0003,P=0.53,The primary outcome was the fi rst occurrence of stroke, non-CNS systemic embolism, myocardial infarction, or vascular death,阿司匹林氯吡格雷 vs 阿司匹林,ACTIVE-A对于不愿意服用华法林或有禁忌的 7554例， ,卒中下降28%,主要血管事件下降11,NEJM 2009,360:2066,P=0.01,P0.001,波立维加ASA与单用ASA相比，增加大出血(2%

12、/年比1.3%/年，p0.001)。出血性卒中(0.2%/年比0.2%/年)或致命性出血(0.3%/年比0.2%/年)没有显著增多(p=0.07,median of 3.6 years of follow-up,欧洲房颤指南-至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中,Camm et al, 2010,慢性心衰/左室功能障碍+1 高血压+1 年龄75岁+2 糖尿病+1 卒中/TIA/急性栓塞病史+2 血管疾病 +1 年龄6574岁+1 性别(女性)+1,初步评估: CHADS2评分2 口服抗凝药物 CHADS2评分 2 CHA2DS2-VASc,ESC guideline 2011

13、,欧洲房颤指南-房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程,积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查,ESC guideline 2010,欧洲房颤指南- HAS-BLED出血风险积分,临床上华法林使用严重不足,因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 （高风险患者，n=597,因急性缺血性卒中入院且有卒中史的 房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (极高风险患者，n=323,华法林使用率低，INR达标率低,Stroke 2009; 40:235-240,全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发布,47个国家；163个中心；15174例患者,参与的国家,引自2011年8月欧洲心脏

14、病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,CHADS2 2者给予口服抗凝药,既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC,P 0.005 vs. 北美,10,65,不同地区的INR控制情况,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,基于三个最近的INR控制情况（,P 0.005 vs. 北美,SUN , Chin J Intern Med.2004: 258,中国房颤患者INR的合理范围,INR 1.15 -3.10,435 例房颤患者应用华法林抗凝及INR 监测 华法林疗程时间中位数7 个月, 平均剂量为(2.177 0.183) mg。 多因素分析中INR

15、3 为预测出血的独立危 险因素(OR = 3174) 1.153.10,Hu et al, 2008,中国数据：住院华法林使用患者INR监测,华法林在治疗范围内的患者仅18,62个中心,4782例卒中, 10%合并AF, 平均72岁,International Journal of Stroke 2011 Epub,中国卒中合并AF抗栓治疗严重不足,ChinaQUEST 研究 a multicenter, prospective, 62-hospital registry in China,中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究,日本数据：2/3的患者发生血栓事件前 未接受抗

16、凝治疗,患者 (,Toda et al, 1998,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,未预防血栓,抗血小板,华法林,华法林抗血小板,日本近期的华法林相关研究,低剂量华法林（INR维持于1.62.6）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2.38%和每人年0.60%，显著高于西方人，INR2.27是严重出血的独立危险因素之一,Suzuki S, Circ J. 2007,71:761,存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重

17、叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,对新型口服抗凝药物的期许,新的抗凝药应该具有以下特点: 抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性 服用方法简单 较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁监测,新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,TTP889,TFPI (tifacogin) NAPc2,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班（Riva

18、roxaban） 阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux,口服达比加群 （Dabigatran,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123,抑制Xa还是抑制IIa? 从药理学上考量,抑制-Xa,抑制-IIa,1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez e

19、t al, 2010 6. NCT00781391,新型口服抗凝药物 VS. 华法林 （房颤卒中预防领域,RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92,RE-LY 试验设计,平均随访2年，主要终点为卒中及系统全身性栓塞 安全终点是严重的出血,Connolly. NEJM, 2009: 1139,18,113 patients,Dabigatran VS 华法林：RE-L

20、Y 研究,Connolly. NEJM, 2009: 1139,CHADS2 平均2.1分, 入选18113人,至少一条危险因素,。平均随访2年,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,Dabigatran不良效应,Connolly. NEJM, 2009: 1139,RE-LY：简评,同华法林相比， Dabigatran110mgBid更安全，150mgBid更有效 对于体型更小、老龄或肾功能受损的患者需进一步评价110mg剂量的安全性 RE-LY试验排出了肌酐清除率降低及肾功能不全的患者，这部分患者由于华法林半衰期更长，可能获得较好的抗凝效应 鉴于Dabigatran需两次服用及非

21、出血性不良反应，不建议目前INR控制理想的患者换用Dabigatran 合并一项危险因素以上的房颤患者服用Dabigatran可获益,尽管RE-LY还有缺陷，正如Gage教授评价的一样，“we can rely on RE-LY,Gage , NEJM, 2009,ARISTOTLE trial,合并卒中高危因素的AF患者,/ct2/show/NCT00412984,随机、双盲、活性药物、平行对列,Apixaban 5mg po bid,华法林 目标INR2-3,研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性 主要终点：

22、明确的卒中或全身性栓塞 预计入选：18183例 研究启动时间：2006年12月 预计完成时间：2011年4月,ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued,Kaplan-Meier curves (Primary outcome: Stroke or systemic embolism,Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992,42,ARISTOTLE

23、: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued,Kaplan-Meier curves,Major bleeding,Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992,43,ARISTOTLE研究,心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究ARISTOTLE研究,Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al Apixaban versus wa

24、rfarin in patients with atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(11) : 981-992,44,ROCKET AF - Study Design 利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和 非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究,Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10,Risk Factors CHF Hypertension Age 75 Diabetes O

25、R Stroke, TIA or Systemic embolus,At least 2 or 3 required,Enrollment 45 countries,1178 sites, 14,264 patients,Canada: 750,United States: 1,932,Mexico: 168,Finland: 16,Lithuania: 245,Denmark: 123,Hungary: 237,Netherlands: 161,Ukraine: 1,011,Bulgaria: 678,Sweden: 28,Norway: 49,Romania: 783,U.K.: 159,

26、Belgium: 96,Switzerland: 7,France: 71,Spain: 250,Germany: 530,Austria: 32,Italy: 139,Greece: 29,Turkey: 101,Israel: 189,Poland: 528,Czech Rep: 598,Panama: 0,Chile: 287,Peru: 84,Colombia: 268,Brazil: 483,Venezuela: 20,Argentina: 569,South Africa: 247,Russia: 1,292,China: 496,India: 269,Korea: 204,Tai

27、wan: 159,Hong Kong: 73,Thailand: 87,Philippines: 368,Malaysia: 51,Singapore: 44,Australia: 242,New Zealand: 116,Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population,Baseline Demographics,Based on Intention-to-Treat Population,Baseline Demographics,Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CN

28、S Embolism,Note: Event Rate 100 pt-yr: number of events per 100 patient years of follow up. Note: On treatment is the period between the date of the first double-blind study medication to the date of the last double-blind study medication administration plus 2 days. Note: Hazard Ratio (95% CI) and p

29、-value from the Cox proportional hazard model with treatment as a covariate. Note: (a) p-value (one-sided) for non-inferiority of rivaroxaban versus warfarin by a non-inferiority margin of 1.46 in hazard ratio. Note: (b) p-value (two-sided) for superiority of rivaroxaban versus warfarin in hazard ra

30、tio. Note: * Statistically significant. Note: Per Protocol and ITT refer to per protocol and ITT excluding site 042012,Event Rates are per 100 patient-years Based on Per protocol on Treatment Population,No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542

31、 4461 3478 2539 1538 655,Warfarin,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: 0.001,Days from Randomization,Cumulative event rate (,Rivaroxaban,Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism,Key Secondary Efficacy Outcomes,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Tr

32、eatment Population,Time in Therapeutic Range (TTR,Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population,Primary Safety Outcomes,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment

33、 Population,Primary Safety Outcomes,Adverse Events and Liver Enzyme Data,Values are N (%) Based on Safety Population,Summary,Efficacy: Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug Res

34、ults were directionally similar in the ITT population, but did not reach superiority Safety: Similar rates of bleeding and adverse events Less ICH, critical organ bleeds and fatal bleeding with rivaroxaban Conclusion: Rivaroxaban is well tolerated, once-daily, proven alternative to warfarin with sup

35、erior efficacy on-treatment and improved bleeding profile 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林,Cross-Trial Comparisons,Cross trial comparisons are hazardous but common ROCKET and RE-LY: Different drugs Different trial designs Different patient populations The best method to compare drugs is head-to-head

36、, randomization in large populations,Thanks for You Attention,新型维生素K 拮抗剂Tecarfarin,Ellis, Circulation. 2009:1029,不受细胞色素P450介导药物、食物相互作用影响,INR,is metabolized by esterases,服用 Tecarfarin 4-12周后 INR值,P=0.94,P=0.054,P0.0001,Diener. Cerebro Vasc. 2006: 279,Ximelagatran : 希美加群房颤抗凝超级明星,Warfarins days are num

37、bered!” - Michael Ezekowitz,we can rely on RE-LY”or ROCKET AF - Brian F. Gage,左心耳堵闭术取代药物抗凝,房颤抗栓：非药物治疗,Holmes DR. Lancet 2009: 534,左心耳切除术取代药物抗凝,PROTECT-AF试验方案,封堵术组449名进行了手术，408名成功置入，成功率是90.9,Holmes, ACC 118: 2498-2505,A4 Study大型临床研究1 (导管消融与抗心律失常药物治疗房颤对比研究,随机对照多中心研究显示：在维持窦律（消融组1年成功率为89，而ADD组仅为23 ），改善症

38、状，活动耐量及生命质量方面，消融组均优于ADD组,A4 STUDY消融组复发率显著低于ADD组,Circulation. 2008;118: 2498-2505,KaplanMeier analysis for time to recurrent AF after the 90-day treatment adjustment period for both groups,A4 STUDY消融组症状改善优于ADD组,Circulation. 2008;118: 2498-2505,A4 STUDY结论,射频消融治疗阵发性房颤成功率高 射频消融在提高患者生活质量、改善症状体征、提高承担社会角色能

39、力等方面都有显著优势 年轻人从中获益更大，建议对患有症状性阵发性房颤的年轻患者尽早采取射频消融治疗,Circulation. 2008;118: 2498-2505,大型、随机、多中心研究（入选全球19个中心的167位患者 ） 比较药物治疗无效患者接受NAVISTARTHERMCOOL RFCA同药物治疗对照研究 成功率: 62.7% (CA) vs. 17.2%(AAD) for 9 ms (p0.0001) 减少房颤复发率: 75% (CA) vs 21% (AAD) 副作用发生率：早期 18.4% (CA) vs 35.1% (AAD)； 晚期 10.7% (CA) vs 15.8% (

40、AAD) CA组无临床严重肺静脉狭窄（直径丢失70以上） 结论：对于药物治疗无效的PAF患者，应用 NAVISTARTHERMCOOL 治疗在成功率、减少房颤复发、安全性及改善患者生活质量方面均优于药物治疗组,IDE study data included in the clinical report for FDA PMA P030031/S11,临床文献支持临床研究5,房颤药物治疗的有效性和地位,房颤药物治疗的有效性和地位,导管消融的推荐,虽接受抗心律失常药物治疗（胺碘酮/决 奈达隆/氟卡胺/普罗帕酮/索他洛尔）仍反复发 作的伴明显症状的阵法性房颤患者，及这些 患者有意愿接受进一步节律控制

41、，在有经验 的中心由接受正规培训的术者施行手术时， 推荐导管消融治疗,对于选择性的合并症状的阵法性房颤， 综合考虑患者的选择/收益/风险时，房颤导 管消融可作为一线治疗，替代抗心律失常药 物治疗,如何避免亚太卒中危机报告呼吁：紧急采取措施预防房颤所致卒中,呼吁政策制定者和国家政府在发病率不断增加的卒中成为主要公共健康危机之前采取行动,如何避免亚太卒中危机”报告得到32家全球及亚太主要医学团体和患者组织广泛支持,建议政府制订房颤早期确诊的相关策略,举措1：提高房颤诊断率,推行患者教育,脉搏自测,不正常脉搏 如无规律地脉搏跳动,疑为房颤,及早就医,典型症状： 心悸、胸部不适、气短、 头晕、昏厥,1,2,门诊普查 定期筛查 提高医师对房颤的认识，减少漏诊,在老年患者中，推行脉搏自测，及时发现不正常脉搏,普查+筛查,举措2：制定指南，规范预防,制定指南,1,更新房颤诊治及卒中预防最新进展,规范房颤卒中预防,2,统一房颤卒中危险分层标准 制定房