非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)灌注化疗人群及药物选择ppt课件

1、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）灌注化疗人群及药物选择,非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述 NMIBC治疗选择危险度分层 低危患者治疗选择 中危患者治疗选择 高危患者治疗选择,目录,中国癌症现患数量估计男性第7位，合计第10位,尿路上皮肿瘤的发生和进展,非浸润性,浸润性,膀胱尿路上皮肿瘤的发生和进展,非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)约占所有膀胱癌 的75,研究于1987年筛查1575例50岁以上健康男性，随访至1998-1992年，最终诊断509例膀胱癌患者,Cai T, et al. Cancer. 2007 May 1;109(9):1923-4,低危,高危,单发 Ta期 低级别（G1）

2、 肿瘤直径3 cm 必须同时具备上述条件,中危,除外低、高危的其他情况，包括肿瘤 多发 复发 Ta期低级别（G1G2） 肿瘤直径3 cm,多发且复发的Ta期低级别 高级别（G3）、 T1期 具备上述任一条件 Tis,非肌层浸润性膀胱癌危险分层,根据复发风险及预后的不同，将患者分为低、中、高三个危险度,满足以下任何一项： T1期高级别癌合并原位癌 多发、复发或肿瘤直径 3 cm的T1期高级别癌 TURBT后病理组织标本伴有淋巴血管浸润或特殊类型尿路上皮癌,特殊类型尿路上皮癌：腺样分化、鳞状分化、神经内分泌分化、浆细胞样改变和微乳头样改变等 最高危NMIBC在拒绝或不适合进行膀胱根治性切除术的情况

3、下，可以进行膀胱灌注治疗,Babjuk M, et al. Eur Urol, 2017, 71(3):447-461,近年来，在高危中又分出另一类最高危,非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述 NMIBC治疗选择危险度分层 低危患者治疗选择 中危患者治疗选择 高危患者治疗选择,目录,In a low-risk patient, a clinician should not administer induction intravesical therapy. (Moderate Recommendation; Strength of Evidence Grade C,欧美指南推荐一致性高 仅推荐

4、一次即刻灌注化疗，诱导灌注(6次)不推荐,低危患者治疗推荐,HR: 0.65(0.58 - 0.74,35 ,单次灌注化疗显著降低复发风险,显著降低5年复发率,纳入：11项研究，2278例 单次灌注 n = 1117,单次灌注化疗显著降低复发,Sylvester RJ, et al. Eur Urol.2016; 69:231-44,SWOG S0337研究：研究设计,一项随机对照研究，纳入23个中心，纳入416例疑似低分化非肌层浸润性尿路上皮癌患者，最终406例患者进行随机分组，两组患者基线特征无显著差异，随访4年 研究终点：主要终点(癌症复发时间)，次要终点(进展为肌肉浸润的时间和全因死亡

5、,Messing EM, et al. JAMA. 2018 May 8;319(18):1880-1888,整体人群：吉西他滨显著降低癌症复发风险,复发率,随机分组后时间(天,吉西他滨组复发率为35%，生理盐水组无47%，组间差异12%，相对风险降低34%，P0.001,Messing EM, et al. JAMA. 2018 May 8;319(18):1880-1888,低危人群：吉西他滨同样显著降低癌症复发风险,吉西他滨组复发率为34%，生理盐水组无54%，组间差异20%，相对风险降低47%，P=0.001,Messing EM, et al. JAMA. 2018 May 8;31

6、9(18):1880-1888,吉西他滨组不良反应发生率与生理盐水组相似,1级：轻度(轻微血尿或尿频)，2级：中度(症状性菌尿需口服抗生素)，3级：重度(血尿需住院导管冲洗)， 4级：危害生命/致残，5级：死亡,所有接受TURBT和灌注治疗患者的不良反应发生率,Messing EM, et al. JAMA. 2018 May 8;319(18):1880-1888,非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述 NMIBC治疗选择危险度分层 低危患者治疗选择 中危患者治疗选择 高危患者治疗选择,目录,中危患者异质性大，复发风险高于进展风险 Meta分析表明卡介苗（BCG）和化疗灌注均优于非灌注 BCG

7、优于蒽环类，但与丝裂霉素C（MMC）相似 但BCG与化疗药灌注相比，增加不良反应风险，包括局部 (肉芽肿性膀胱炎, 排尿困难, 血尿) 和系统性(发热)不良反应,Chou R, et al.AHRQ Publication 15-EHC017-EF, 2015. #153,中危人群治疗推荐 美国泌尿协会（AUA,复发风险中等，耐受性更好的灌注化疗较卡介苗（BCG）有更好的风险获益比,In an intermediate-risk patient a clinician should consider administration of a six week course of inductio

8、n intravesical chemotherapy or immunotherapy. (Moderate Recommendation; Evidence Strength: Grade B) Thus, when the recurrence risk is moderate and intravesical therapy is felt appropriate, a better-tolerated intravesical chemotherapy may have a better risk to benefit ratio than BCG when the primary

9、goal is to prevent recurrence,中危人群治疗推荐 美国泌尿协会（AUA,推荐即刻化疗灌注后，1年的足剂量卡介苗（BCG）或最多一年的化疗灌注 医生根据复发风险和风险获益比进行临床选择,中危人群治疗推荐 欧洲泌尿学协会（EAU,卡介苗（BCG）与化学药物灌注治疗均可选择 复发风险较低患者倾向安全性更好的灌注化疗 但风险较低定义未明确规定，是否根据EORTC 复发风险评分，或其他临床特征，定义低风险人群,中危人群指南重点 AUA、EAU,EORTC 30962研究,中危亚组全剂量1年维持最复发率最低,Oddens J, et al. Eur Urol.2013; 63:

10、 462-72,卡介苗（BCG）全剂量维持1年,CUETO 90008研究,两组无病间期无差异,1/3剂量不良反应显著降低,入组：全剂量 n = 252 1/3剂量 n = 248,全剂量 1/3剂量,DFI全剂量显著优于1/3剂量,高危亚组有差异（G3，多发肿瘤,Martnez-Pieiro JA, et al. BJU Int.2002 ;89: 671-80,1/3剂量卡介苗（BCG）与全剂量疗效相当，不良反应显著降低,入组： 1/3剂量BCG n = 59 GEM n = 61,p = 0.66,1/3剂量BCG未优于GEM,GEM安全性优于1/3BCG,Gontero P, et a

11、l. J Urol.2013;190:857-62,1/3剂量卡介苗（BCG）疗效与吉西他滨（GEM）相当，但安全性较差,CUETO 95011研究,Ojea A, et al. Eur Urol.2007; 52: 1398-406,pair-wise 比较仅BCG 27mg vs MMC (P = 0.006,入组： 1/3剂量 n = 142 1/6剂量 n = 139 MMC n = 149,1/3剂量BCG显示优于MMC,复发率,1/3剂量卡介苗（BCG）优于丝裂霉素C（MMC,灌注化疗药物的选择,高膀胱粘膜吸收 低血浆吸收 低不良反应,吉西他滨(GEM): 299 Da,丝裂霉素C

12、 (MMC): 389 Da,表柔比星 (EPI) : 580 Da,化疗药物通过膀胱吸收：分子量 300Da 是一个首要决 定因素,高粘膜、低血浆吸收率 分子量相对低(比其他)：可透过膀胱粘膜 分子量相对高(接近300) ：防止循环系统吸收,Gontero P,et al. BJU Int.2005;96:970-6,吡柔比星(THP): 627 Da,灌注化疗药物的选择,2g 吉西他滨（GEM）膀胱灌注临床I期不良反应,2g 保留2 h, GEM系统吸收甚微且暂时 局部不良反应小且可快速自我缓解,1g/m2 GEM静脉注射30 min, 血浆药物峰值为30mol/L,灌注化疗药物的选择,发

13、泡性化疗药物 引起组织溃烂，坏死,温和药物： 不引起炎症或损伤,吉西他滨,表柔比星 丝裂霉素C,药物外渗后发泡风险分类,灌注化疗药物的选择,Kreidieh FY, et al. World J Clin Oncol.2016; 7: 87-97,NMIBC概述 NMIBC治疗选择危险度分层 低危患者治疗选择 中危患者治疗选择 高危患者治疗选择,目录,卡介苗（BCG）诱导灌注6周，达到完全缓解（CR），可耐受情况下推荐BCG维持灌注3年 对菌株选择未统一 BCG剂量未统一(全剂量，1/3剂量,In a high-risk patient who completely responds to i

14、nduction BCG, a clinician should continue maintenance BCG for three years, as tolerated. (Moderate Recommendation; Evidence Strength: Grade B,高危人群治疗推荐 美国泌尿协会（AUA,全剂量卡介苗（BCG）灌注1-3年首选，但第2-3年维持是否有价值仍存争议,高危人群治疗推荐 欧洲泌尿学协会（EAU,预防进展两组无区别,预防复发全剂量优于减低剂量,每项入组研究都未达到统计差异,入组7项研究： 低剂量 vs 全剂量 961例 vs 981例,Zhu S, e

15、t al. BMC cancer. 2013; 13: 332,Meta分析全剂量可降低复发率,CUETO 98013研究,诱导(6次) n = 195 维持3 yr (18次) n = 202,复发率未达预设,7 ,无病间期(DFI)无差异,Martnez-Pieiro L. Eur Urol.2015; 68: 256-62,卡介苗(BCG)维持3年并未显著延长无病间期(DFI,Full dose-3年 优于 1/3 dose- 1年 同等剂量下，3年并未优于1年,EORTC 30962研究,Oddens J, et al. Eur Urol.2013; 63: 462-72,卡介苗（BC

16、G）维持3年并未显著降低复发,2000 SWOG 8507,2001 EORTC 30911,2013 EORTC 30962,2015 CUETO 98013,n = 243 n = 523 n = 1316 n = 202,全剂量BCG维持灌注3年完成率,包括了1/3剂量和维持灌注1年的完成率,全剂量卡介苗（BCG）维持3年完成率较低,卡介苗组 n = 51,吉西+卡介苗组 n = 36,第2周,即刻,第1周,加用GEM显著降低早期复发率,卡介苗（BCG）灌注前加用吉西他滨（GEM）降低早期复发,Cho DY,et al. J Int Med Res.2009;37:1823-30,吉西他

17、滨 2g 灌注疗效与BCG相当,复发率,疾病进展,Ziqi Ye, et al. OncoTargets and Therapy .2018;11:4641-4649,吉西他滨 2g 灌注安全性（血尿、排尿困难）优于BCG,排尿困难,血尿,Ziqi Ye, et al. OncoTargets and Therapy .2018;11:4641-4649,BL-B(1/4)页 如果为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）且无膀胱穿孔问题，术后24小时内即刻行膀胱内灌注化疗，由最常用的膀胱内灌注化疗选项是丝裂霉素更新为“最常用的膀胱内灌注化疗药物为灌注吉西他滨(首选)(1类证据)和丝裂霉素(1类证据)”。即刻灌注化疗药物可降低35%的复发率 BL-B(2/4)页 针对根治性输尿管切