万珂三期临床试验对实践应用的启

1、万珂三期临床试验对实践应用的启示,万珂全新的作用机制 Slides 3 万珂 期和期CREST试验 Slides 8 万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13 万珂 期APEX临床试验 Slides 18 万珂的安全性探讨 Slides 30 NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50,内 容,万珂全新的作用机制,万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破,万珂自2003年5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣： 作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获2004年诺贝尔化学奖 2004年度“年度肿瘤化合物”奖 2006年制药界最高殊荣

2、国际盖伦奖（Prix Galien,独特的万珂 独特的力量,泛素蛋白酶体通路,泛素蛋白酶体通路,泛素,26S蛋白酶体,蛋白质,氨基酸,X,X,X,X,X,直接介导细胞凋亡 抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境 减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附 阻断IL-6的产生和信号传导,万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用,万珂期和期CREST试验,万珂：I 期试验结果,中心给药计划II期临床推荐剂量 MDACC1每周1次4周 1.60 mg/m2 35天一周期 MSKCC2每周2次2周 1.30 mg/m2 21 天一周期 UNC/MSKCC3每周2次4周 1.04 mg/m2 42 天一周期,1. Pap

3、andreou et al. JCO. 2004; 22:2108-2121. 2. Aghajanian et al. Clin Can Research. 2002; 8:2505-2511. 3. Orlowski et al. JCO. 2002; 20( 22): 4420-4427,确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性,54例患者随机分为两组： 1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗 中位既往3线治疗失败

4、48% 接受过SCT 万珂给药方式: 3-5 秒钟静脉推注 21天为1个疗程 第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程 每次给药至少间隔 72 小时 治疗获益者可进入延伸试验 总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等1制定的 EBMT判定标准,期: CREST,治疗方案,两个剂量组的疗效对比,1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于1.0mg/m2组,CREST,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172,两个剂量组的安全性对比,1.3mg/m2组的不良反应

5、发生率在以下方面高于1.0mg /m2组 其他不良反应的发生率相近,CREST,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172,两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效 1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳 缓解率更高 中位疾病进展时间更长 1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低； 建议： 1.3 mg/m2 作为标准起始剂量； 有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0 mg/m2,CREST试验结论,CREST,Jagan

6、nath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172,万珂期SUMMIT及其延伸试验,SUMMIT试验入组的患者,入组了202例复发难治性多发性MM患者 中位既往治疗方案数：6种 92% 的患者接受了至少3 种所列药物的治疗 (SCT除外,1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617,SUMMIT试验的缓解率,总缓解率：35% 临床受益率 (CR+PR+MR+ SD) ：59,SUMMIT延伸试验的生存数据,医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT延伸试验

7、，随访23个月,Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9,SUMMIT及其延伸试验的结论,万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！ 缓解率（n=193）：总缓解率351 生存数据（随访23个月的生存分析）2 中位 DOR : 12.7 个月 有效患者中位 OS : 23 个月,1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 2. Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9,RRM

8、M：复发难治性多发性骨髓瘤,万珂期APEX临床试验,APEX: 迄今规模最大的复发MM患者临床试验,治疗时间273 天,治疗时间280 天,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程,8 疗程,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程,4 疗程,3 疗程,5 疗程,40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一疗程,40 mg 口服 第 14天, 4周一疗程,诱导,维持,随机分组,硼替佐米,地塞米松,n=669,Richardson et al. ASH 2004; Abstract 336.5,APEX：缓解率和

9、生存数据,中期分析发现，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38vs.18%, 6.2个月vs.3.5个月），试验被提前中止 62的HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接受更好的治疗,万珂是目前唯一有证据证明： 显著延长复发难治性MM患者生存的药物（vs 传统标准化疗,万珂组持续显示生存优势(29.8个月vs. 23.7个月， P = 0.0002,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,起效迅速，中位起效时间2个疗程 有效患者中86% 在4个疗程之内获得明显

10、缓解，故判断是否继续万珂治疗，需要至少4个疗程,APEX中 万珂显效时间,34 例(25,49 例(36,13例(10,19例 (14,20 例(15,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,万珂的起效时间,最初的疗效不一定是最大的疗效 56% (76/135 )的万珂治疗有效患者在2个疗程之后，疗效进一步提升 20 例从 MR /PR 到 CR 56 例从 MR 到 PR,疗程延长，缓解持续改善,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547)

11、; Poster at ASH 2005,疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加,随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加，80的有效患者在8个疗程内获得最大疗效 仍然有20患者在8个疗程后获得最大疗效,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,缓解质量高的患者，缓解持续时间更长,与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,万珂足疗

12、程充分治疗带来的临床价值,更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程 有效患者中，86的患者在4个疗程内显效 缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者比例不断上升 缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者,万珂8个疗程*的充分治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长的缓解持续时间,使患者生存更佳,初次判定CR的患者，在6周后再次确认CR，然后巩固两个疗程,APEX 试验的亚组分析,首次复发与多次复发患者的疗效对比,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abs

13、tract PO.721); IMW 2005,万珂二线治疗缓解率更高(vs 二线以上治疗,1次既往治疗,1 次既往治疗,患者比例 (,6,2,6,6,7,32,23,21,13,0,20,40,60,80,100,万珂,地塞米松,万珂,地塞米松,45,26,P=0.0035,34,13,P0.0001,0.5 nCR,PR,nCR,CR,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):1

14、46 (Abstract PO.721); IMW 2005,万珂二线治疗TTP更长(vs 二线以上治疗,在美国和欧洲，万珂均被批准用于MM二线治疗,万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转,II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228,所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004,SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1,主要不良事件（AE,SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1 导致中止或退出治疗的 周围神经病变 6 血小板减少 4

15、 胃肠道事件 5 衰弱 2,所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004,AE: 血小板减少的周期性变化,时间,平均血小板计数 (109/L,N=255,Lonial et al. ASH 2003, Abstract 1632,血小板减少：发生机制独特,对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用 与常规化疗药物不同 血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常 对巨核细胞的功能产生可逆性作用 很可能是由于抑制了NF-B的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程 在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复

16、，无累积毒性,BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12,血小板减少发生率,SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/m2的228例患者分析 总发生率* 43% 3级(25-50 x 109/L) 27% 4级( 70 x 109/L 1%(1/187) 停药 4,NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,输注血小板支持治疗的比率,不需要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 182 x 103/L 需

17、要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 65.5 x 103/L 胃肠道和颅内出血罕有报告,86,14,需要血小板输注的患者比例,不需要血小板输注的患者比例,Lonial et al. EHA 2004, Abstract 371,血小板减少的处理,密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/L，第14天需再次监测，防止低于20,000/L，必要时输注血小板 观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等 出现4 级血小板减少( 25,000/L)时需要暂停治疗，毒性反应解决后，可从较低剂量再次开始治疗 在及时、充足的血小板输注支持下，患者一般不需要停止治疗,Millennium Pharm

18、aceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565,4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6.

19、Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927,AE: 周围神经病变（PN）特点,多发性骨髓瘤病人的PN发生率高，原因： 疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关,类型： 轴突型 感觉运动 或 感觉性，与万珂相关的PN绝大多数是感觉性 足部 手部 感觉异常， 烧灼感， 感觉迟钝， 麻木感,PN的发生率和出现的时间,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,期临床试验中周围神经病变发生率为37，3级以上发生率为8 周围神经病变与累积剂量相关，但在56个周期时达到平台,密切观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低3级以上P

20、N发生率,PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 37 3* 级 13% 7 4* 级 80% 69,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368,由于对周围神经病变的处理采用了相应的剂量调整方案， 期临床3级PN发生率明显低于期临床,周围神经病变处理的剂量调整方案,1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004,PN的可逆性 ( II 期临床,随访35例因3/4级

21、周围神经病变或神经病变停止治疗的病人 根据最后一次随访结果，其中25例 (71%) 病人PN恢复到治疗前状态或改善,1.Richardson et al. ASH 2003; Abstract 512,5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made,治疗中复原或改善 (37, 13/35,PN的可逆性 ( III 期临床,PN 的可逆性 PN 在大多数病人是可逆的: 64% (58/91) 出现 2级 PN 的患者复原或改善 中位改善或复原时间为最初判定后110 天或最后一次用药后47天,San

22、 Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,AE：胃肠道不良事件,发生率 1/2级：43 3/4级：8 处理：从第一次出现腹泻开始应用易蒙停,胃肠道不良事件,腹泻,便秘，肠麻痹肠梗阻,便秘的发生率 1/2级：40 3/4级：2 有时便秘是肠麻痹的表现 肠麻痹和肠梗阻的处理：外科干预等,其他：恶心、呕吐等,AE：疲乏状态,疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生率65% 3级* 18% 4级*1% 因疲劳停药 2% 初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程 临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗 和病人沟通，做好心理准备，节省体力 低剂量强的松以及谨慎补液可能有益,The Oncologist 2006;11:51-61,AE：低血压的特点和注意事项,特点 12% 的患者出现低血压 体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度 （1级或2级），可在治疗全程发生 注意事项 对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004,低血压的处理,和患者的沟通 及时报告轻微症状，寻求医务人