中医药治疗强直性脊柱炎的思路创新策略

1、中医药治疗强直性脊柱炎的思路创新策略强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种免疫性疾病，主要累及脊柱、中轴骨骼和四肢大关节，并以椎间盘纤维环及其附近结缔组织纤维化和骨化及关节强直为病变特点的慢性炎症性疾病。后期病情不可逆，常造成残疾。1 目前临床现状1.1 西 医 常用的药物如下：非甾体类抗炎药（NSAIDs），被推荐作为治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物，但具有明显的胃肠道副作用。目前多使用选择性COX-2抑制剂，初期有效，但长期无明显优越性【1】。镇痛性药物（如对乙酰氨基酚和阿片类药），用于治疗对NSAIDs疗效不好的患者，但其在AS中的应用还未有前瞻性研究。

2、改善病情类抗风湿药（DMARDs），如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤，外周关节炎患者可考虑使用，但缺乏治疗中轴关节炎的有效性证据。抗TNF治疗，疗效明显，但有明显增加感染的风险，且较昂贵。1.2 中 医 中医学认为AS是内因和外因相互作用的结果，内因为先天不足，后天肾督亏虚；外因为风寒湿邪入侵，气血凝滞。治疗讲究辨证与辨病、分型与分期相结合。由于具有多靶点、多途径，且方法灵活、针对性强等优势，中医治疗AS具有广阔的前景【2】。但是仍然存在许多不足：中医药对AS的治疗大多仍停留于临床疗效观察阶段，缺乏从现代医学、免疫学和分子生物学等角度观察中药作用机制的报道，从而降低了中药疗效的可信度。在实验研究方面，目

3、前尚缺乏标准、可靠的符合中医各证型的动物模型，这阻碍了深入研究发病机理，探讨有效治疗方案的进行【3】。2 思路设想中医学与现代医学二者之间可互为补充。中医若能够依靠现代诊疗技术对AS病因病机清晰、细化，依靠现代科技对中药药理深化认知，并配合中医的辨证论治，最终形成一套相应中药有效成分治疗相应靶点;的完整方案，AS的治疗理应取得新的突破。事实上，近几年学者在AS病因病机的探讨和中药药理的研究上已取得了长足的进步。现代医学认为，免疫因素和炎症因素贯穿AS的病程发展始终，遗传因素占有重要地位，同时内分泌代谢障碍有可能起到作用，潮湿、寒冷是本病的重要诱因。而雷公藤等中药治疗AS的药理机制研究亦逐渐深入

4、。因此，在注重机体平衡和整体调节的前提下，相应中药有效成分;直接治疗各个病因靶点;的思路已证明具有可行性。现就此逐一进行论述。2.1 遗传因素 AS是一种具有高度遗传性的疾病。据流行病学调查，AS患者HLA-B27阳性率高达90%96%，而普通人群HLA-B27阳性率仅4%9%【4】。另外，HLA-B27转基因鼠动物模型的成功建立，进一步证明了HLA-B27分子在AS中的重要地位【5】。近年来研究还发现，在细菌感染的情况下，HLA-B27能通过细胞内信号传导的改变引起炎症反应【6】。因此，HLA-B27在AS中占有重要地位。笔者查阅了大量文献发现，到目前为止尚未发现某种中药对HLA-B27或信

5、号传导路线有明确的作用，这或许是由于致病因素具有多态性。蔡庆等【7】发现，在汉族人群至少存在2种HLA-B27基因亚型，其中B*2704分布频率最高，占50%；其次是B*2705，占39.13%，两者分布频率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。到底哪种基因才与AS真正相关，值得进一步研究。2.2 炎症与感染因素 AS的病理性改变是韧带和关节囊的附着部炎症，从骶髂关节逐渐发展到骨突关节及肋椎关节，由下而上相继受累，而周围关节的滑膜改变是以肉芽肿为特征的滑膜炎。除关节炎症之外，全身其他部位也会出现炎症。伊智雄等发现，AS患者在活动期中肠道肺炎克雷伯菌的携带率与血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均

6、比对照组高，且与病情活动正相关。叶健章等发现21例AS患者伴有葡萄膜炎，呈急性和复发性。所以说炎症贯穿AS病程发展的始终。近来有研究表明，基质金属蛋白酶-3（MMP-3）在AS患者中显示炎症活动性，且与红细胞沉降率、C-反应蛋白相关，AS治疗后症状缓解与MMP-3下降平行，因此推测MMP-3是参与AS局部病理过程的重要因素。而郝慧琴等研究认为，单核细胞趋化蛋白可能在AS患者的炎症细胞向关节的归巢以及关节局部的炎症反应中起重要作用。这些发现都值得进一步研究。目前临床普遍认为，TNF-α作为一个促炎症细胞因子，在AS的发生和病情进展中起着关键性作用。AS患者外周血单核细胞中TNF-&a

7、lpha; mRNA皆中度表达，使用抗TNF-α抗体及TNF-α受体拮抗剂治疗后，可明显控制炎症，改善临床症状。因此，TNF-α与AS的相关性逐渐受到人们的重视。中药药理机制在炎症因素方面的研究取得了重大的进展。韩旭华等认为，白芍总苷具有抗炎镇痛的作用，是治疗AS的有效新药。效果确切且副作用少，特别是对腱附着点炎的作用较其他药物为佳，主要是因为白芍总苷能够抑制局部炎症因子TNF-α的合成。张纯武等认为人参有镇痛和抗炎作用。人参皂苷对急性、慢性炎症，渗出性、结缔组织增生性炎症均有较强的抑制作用，并且对脾脏及胸腺无明显影响。人参皂苷可明显降低醋酸所致

8、小鼠扭体反应的扭体次数，人参皂苷低、高剂量组对化学刺激造成的疼痛实验模型有显著的镇痛作用，呈量效相关。同时研究证实，人参皂苷可明显降低大鼠血清中TNF的水平，以起到减轻炎症的作用。现代药理学证实，中药黄柏、知母、薏苡仁、苍术、忍冬藤、木防己、苦参等清热利湿药有利于消除导致AS的外来抗原肺炎克雷伯杆菌等对机体免疫反应的影响，中断免疫反应的始动环节，抑制炎症的渗出、坏死，减少纤维黏连，这对于清除AS的感染诱因，阻止病情进展大有裨益。而活血化瘀药如丹参、牛膝、片姜黄、赤芍、当归、莪术等具有解除炎症过程红、肿、热、痛症状的作用。2.3 免疫因素 许多学者把AS归为自身免疫性疾病。有研究发现60%AS患

9、者血清补体增高，大部分病例有IgA型类风湿因子，血清C4和IgA水平显著增高，血清中有循环免疫复合物，这都提示免疫机制参与本病的发生。苏卓娃等发现，早期AS患者外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T/CD8+T的变化与健康对照组比较，差异有统计学意义（P 0.05），阐明了AS早期患者体内的免疫功能紊乱，呈现一种免疫功能低下的状态。而Th1细胞、Th1/Th2、Tc1/Tc2的明显减少，提示在早期AS患者体内Th1/Th2、Tc1/Tc2失调，且以Th2、Tc2占有优势，晚期AS患者因Tc1/Tc2明显降低而导致比例失衡，这些显示Th1/Th2、Tc1/Tc2的比例失衡可能是导致AS

10、发病的重要因素，是AS发病机制之一。王建明等通过研究证实，Th1细胞分泌的白细胞介素（IL）-2可促进T淋巴细胞和NK细胞的增殖、B细胞分化增殖与功能表达及抗体生成，在细胞免疫及体液免疫中均起重要的作用。此外，王恩波等发现，转化生长因子（TGF）-β1可能参与了AS的发病，值得进一步研究。中药药理机制在免疫因素方面的研究也取得了可喜的成绩。临床研究中发现，中医药能明显改善AS患者的免疫功能，使患者的免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、IL、补体C3、循环免疫复合物CIC等免疫指标恢复正常。很多中药都有调节免疫功能，维持机体免疫状态，使病情趋于稳定的作用，如人参、黄芪、枸杞子、茯苓、

11、灵芝、女贞子、甘草等。王明喜等通过实验研究证实，强脊汤可双向调节IL-2水平，说明强脊汤在细胞免疫中具有双向调节作用，可减缓自身免疫的发生及发展。孔维萍等通过研究证明，补肾强督方治疗能够双向调节AS患者的骨代谢水平，减轻免疫炎症。张源潮等发现，大剂量雷公藤可抑制CD4 T细胞及B细胞的功能，并能活化CD8 T细胞，促使其增殖，从而使CD4/CD8比值降低，改变早期免疫功能的紊乱。2.4 内分泌因素 有人认为，AS是由内分泌失调所致，因为本病的性别差异明显，男性患者远远多于女性，发病率从101到3.51不等。内分泌学的研究证实，性激素可在免疫应答的多个水平上产生影响，性激素水平及其代谢产物的异常

12、所造成的内环境失调，是自身免疫反应紊乱的重要因素之一。亦有研究表明，男性AS患者睾酮水平高于正常男性，雌二醇与睾酮比值低于正常男性。中药治疗可通过调节性激素水平达到缓解病情的目的。吴春雷等临床观察表明，在AS的中后期或缓解期，病情相对稳定，主要表现为肾虚，与AS肾阳虚患者促肾上腺皮质激素降低相符。现代药理学研究证实，补益肝肾中药可增强自身抗体对抗原的耐受力和抗炎能力，减轻由自身免疫所造成的损害，提高性激素水平，且有良好的镇痛作用。2.5 其他因素 现代研究证实，AS患者存在明显的微循环障碍，主要表现为管襻轮廓模糊增多，排列紊乱，异常管襻增多，微血循环流速缓慢，血液混悬不均，红细胞瘀积现象明显等

13、。血液流变改变，微循环灌注不足，引起组织缺血缺氧，血管通透性增加；小静脉瘀血，血浆成分外渗，导致关节局部水肿；血流缓慢，局部组织的代谢产物如组胺、前列腺素等不能有效清除或抑制，引起关节局部持续性疼痛。胡荫奇认为，可用脊强;背偻;两病名概括疾病不同时期AS的发病特点，提出本病的病因病机应概括为虚、邪、痰、瘀几方面，肝肾不足是发病之根本，邪气潜伏是发病之根源。临床上提倡病证结合，分期辨治。疾病后期重视化痰祛瘀散结法的应用。这与现代医学微循环理论相符，现代药理研究证实，活血化瘀药如当归、川芎、红花、桃仁、丹参等有改善微循环，调节免疫等作用。因为活血化瘀药能够增快血液流速，降低血液粘滞度，从而起到改变

14、局部微循环的作用。成纤维细胞是关节周围结缔组织的主要细胞，AS患者成纤维细胞较正常人成纤维细胞增殖速率快，因而大量分泌胶原纤维等细胞外基质，因此推测AS患者的结缔组织纤维钙化，是通过成纤维细胞过度增殖分泌而逐渐骨化的，故成纤维细胞增殖在AS发病过程中的作用不容忽视。刘迅等研究表明，中药通痹灵胶囊及其含药血清对体外培养AS成纤维细胞增殖能起到明显的抑制作用。3 小结及展望AS是临床常见病，尽管近2年来国内学者对AS发病机制的认识有了较大的提高，但是不论西医、中医都仍存在不足之处。就西医而言，临床用药或效果不明显或副作用大；就中医而言，目前仍停留在临床疗效观察阶段，缺乏从病理机制及药理机制方面的研究，从而缺乏可行性，但是不容置疑的是存在较好的临床疗效。因此，随着现代药理学、病理学的不断发展，中药机制在免疫学、内分泌学及感染机制方面的深入研究，为下一步的治疗方案奠定了基础。需要继续研究的是：已证明HLA-B27与AS密切相关，接下去要沿着这个