ARB在冠心病方面的应用

1、ACEI vs ARB 在冠心病方面的应用,内容提要,ACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位 ACEI与ARB的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能,AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677 ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685 HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153,ACEI治疗不同类型冠心病,AIRE n=2,006 明显心力衰竭,ISIS-4 n=58,050,HOPE n=9,541,SAVE n=2,

2、231 心功能不全,急性心肌梗死 + 心功能不全/心力衰竭,急性心肌梗死,冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危险因素,EUROPA、PEACE,稳定冠心病,早期干预试验 （发病时间24-36h） CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 CCS-1 SMILE (前壁心肌梗死、未溶栓,晚期干预试验 （发病时间48h） SAVE (EF 40%) AIRE (临床心力衰竭) TRACE (室壁运动评分,EF 35,ACEI用于MI的循证医学证据,AMI后ACEI治疗患者死亡率,Odds reduction ( SD) 7 2,ACE Inhibitor MI Collaborati

3、ve Group. Circulation. 1998;97:2202-12,早期干预,SMILE试验：ACEI治疗使NSTEMI患者1年死亡率降低43,早期干预,Am Heart J, 2006, 152(3):470-477,时间（天,生存概率,ACEI,安慰剂,ACEI治疗使心梗后患者的总死亡率降低26,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,26,晚期干预,ACEI用于AMI患者的建议,类适应证、证据水平A ： AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死） AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异

4、常患者 AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者 所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用,07 中国ACEI专家共识,中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106,ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）二级预防,ACEI I 类推荐： 所有左室射血分数（LVEF）40、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证.（证据等级：A） 非低危患者(低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）患者应开始并持续应用ACEI(证据等级：B) ARB LVEF40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB（I/A

5、) 高血压患者不能耐受ACEI时可使用ARB可获益（I/B) 收缩障碍性心衰患者可考虑联合应用ACEI和ARB(IIb/B,Circulation. 2008;117:296-329,07 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推荐二级预防,伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血压、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必须长期使用ACEI。(I类推荐A级证据) ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二级预防(I类推荐A级证据,Anderson et al.JACC Vol. 50, 2007:e1157,EUROPA/HOPE/PEACE研究

6、荟萃分析： ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险,Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8,ACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病(CAD)二级预防指南（2006 update,Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372,ACEI为冠心病二级预防的初始和持续用药 ARB仅作为ACEI不耐受时的替代,2007中国慢性稳定性心绞痛指南,指南改善预后的药物治疗建议,所有冠心病患者均能从ACEI的治疗中获益,指南中并 未推荐ARB作为慢性稳定性心绞痛改善

7、预后的治疗药物,中华心血管病杂志2007,35(3):195,ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议,中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106,类适应证： 伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者（证据水平A,07 中国ACEI专家共识,ACEI冠心病治疗的全程用药,危险因素（高血压,血脂异常,粥样硬化,冠状动脉斑块形成,MI,心衰,左室功能紊乱,心肌重构,内皮功能紊乱,CONSENSUS-1987 V- HeFT I and II 1991 SOLVD-treatment 1991,SOLVD pre

8、vention 1991,ISIS-IV 1993 SAVE 1992 AIRE 1993 GISSI-3 1994 SMILE 1995,死亡,斑块破裂,QUIET 2001 HOPE 2000 EUROPA 2003 PEACE 2004,ASCOT ADVANCE,ONTARGET试验计划,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to

9、complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients,研究设计,计划例数。实际=25,620,计划例数。实际=5,926,筛查,随机化（n=23,400,随机化（n=6,000,第6周随访,第6周随访,每6月随访一次，共5.5年,每6月随访一次，共5.5年,雷米普利10 mg日+安慰剂,安慰剂,替米沙坦80 mg日+安慰剂,替米沙坦80

10、 mg日,替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日,ONTARGET主要终点事件,N Engl J Med 2008, 358;15,血管紧张素转换酶抑制剂在心血管疾病中地位是至关重要的? 社论 John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人报道了正在进行中的单独使用替米沙坦以及联合使用雷米普利的全球大规模临床试验（ONTARGET）。本期刊发表的这篇文章对于临床实践具有重要的意义，它不但解释了试验设计、管理和分析的复杂性，并且解释该试验以同样的方式比较新的治疗方案和已被认可的治疗方案。作为第四大型的对照研究， ONTARGET研究证实，毋容置疑，血管紧张素受体拮抗剂（AR

11、B）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI,TRANSCEND研究,旨在观察在目前已知最佳的标准治疗方案基础上，对ACEI不耐受的患者应用美卡素能否使CV高危患者临床长期获益 观察心脑血管事件的一级终点: 心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院 二级终点 心血管死亡、心肌梗死、脑卒中,29届ESC，德国慕尼黑,TRANSCEND研究,一级终点事件替米沙坦组发生465例（15.7%），安慰剂组发生504例（17.0%）（HR 0.92，95% CI :0.811.05，p=0.216） 二级终点事件替米沙坦组发生384例，安慰剂组发生440例（RR 0.92，

12、95%CI: 0.850.99），减少13% (p=0.048,29届ESC，德国慕尼黑,Primary Outcome 25:951-958,BPLTTC（降压治疗试验协作组,CAMELOT DIAB-HYCAR EUROPA HOPE PART 2 PEACE PROGRESS SCAT,CHARM-Added CHARM-Alternation CHARM-Preserved IDNT RENAAL SCOPE Val-HEFT LIFE VALUE,AASK ALLHAT ANBP 2 CAPPP STOP 2 UKPDS ABCD (H) ABCD (N) JMIC-B,ACEI （

13、17项,ARB（9项,J Hypertens. 2007; 25:951-958,2007 BPLTTC 最新荟萃分析结果,J Hyperten. 2007; 25:9518,ACEI在降压以外降低冠心病风险显著优于ARB,相对其它降压方案，独立于降压 作用以外的冠心病事件风险,p=0.002,ARB是否增加心梗,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,ARB11项研究的荟萃分析结果,AT1,AT2,Vasodilatation NO Release,AT4,血管扩张 抗增殖 凋亡 心脏肥大,AT2 和 AT4如何 ？ ARB的机

14、制受到挑战,血管紧张素-II,血管收缩 炎症 肥厚,PAI-1 释放,AT3 受体:作用目前 知之甚少,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,ARB与ACEI相比显著增加PAI-1的释放,85名高血压糖尿病患者治疗12周,FogariR et al.Am JHypertens.2002;15:316-20,P=0.028 培哚普利与安慰剂相比,PAI-1 ng/dl,10,10,5,0,5,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,4,ACEI与ARB对tPA的不同作用,血管紧张素原,血管紧张素 I,激肽原

15、,ACE,失活性 （无活性的肽,血管紧张素 II,肾素,PAI-1,NO,缓激肽,NO,t -PA,ACEI对纤溶平衡系统的作用,ACEI同时作用于RAS和KKS系统 发挥双系统保护作用,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7,AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,关于Ang-(1-7,是血管紧张素家族

16、重要成员之一 来源于Ang I和AngII, 被ACE降解失活 ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 ACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang转化为Ang-（1-7）而增加Ang-(1-7)生成 ACEI抑制ACE而减少Ang-(1-7)的降解 有血管扩张、保护内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节水钠平衡作用 与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,中国心血管杂志2005, l0(1),60-62,小 结,ACEI在冠心病治疗方面具有充分的循证证据 权威指南均推荐ACEI是冠心病患者的基石用药，ARB仅为ACEI不耐受时的替代 ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用

17、,内容提要,ACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位 ACEI与ARB的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能,07欧洲高血压指南：心血管危险分层,SBP：收缩压, DBP：舒张压, CV：心血管，HT = 高血压，OD = 亚临床器官损害， MS： 代谢综合征,冠心病的患者属于极高危患者,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87,07 欧洲高血压指南：冠心病患者起始即需联合降压,极高危患者的目标血压应至少小于130 / 80mmHg 极高危患者优选2种降压药物联合作为初始降压方案以期血压尽早达标 在许多情况下某些药物无论作为起始治疗

18、又或作为联合治疗的一部分均优于其他药物,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87,07 欧洲指南对联合用药的推荐,噻嗪类利尿剂,ACE 抑制剂,阻滞剂,血管紧张素受体 拮抗剂,钙拮抗剂,阻滞剂,ACEI + CCB,ACEI + 利尿剂,降压达标 ，降低长期心血管风险,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87,J Hypertens. 2007;25(6):1105-87,2007 欧洲高血压指南 中国ACEI专家共识,共同推荐,联合ACEI是优选的降压方案之一,中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106,Avoiding Card

19、iovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension在收缩性高血压患者中联合降压治疗预防心血管事件的临床试验,Kenneth Jamerson1, George L Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J Velazquez4, and Michael A Weber5 代表 ACCOMPLISH 研究人员,ACCOMPLISH: 设计,B-受体阻滞剂; a-受体阻滞剂; 可乐定; (袢利尿剂,14 天,第 1 天,

20、第 1 月,第 2 月,5 年,筛选,氨氯地平 5 mg +贝那普利 20 mg,随机化,贝那普利 40 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg,贝那普利 40 mg + 氢氯噻嗪 25 mg,自由增加降压药物,第 3 月,自由增加降压药物,氨氯地平 5 mg +贝那普利 40 mg,氨氯地平 10 +贝那普利 40 mg,苯那普利20 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg,滴定治疗直至 血压140/90 mmHg; 糖尿病患者或肾功能不全患者130/80 mmHg,ACCOMPLISH: 初始联合治疗获得罕见的血压控制率,37.2,37.9,血管紧张素转换酶抑制剂 / 氢氯噻嗪 N=5,733,控

21、制率 (,血管紧张素转换酶抑制剂 / 钙离子拮抗剂 N=5,713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,随访30个月时 P0.001,血压控制定义为 140/90 mmHg,主要和其他终点,复合 CV发病率/死亡率 主要血管成形术 CV硬终点(CV死亡, 非致死性心梗, 非致死性中风) 全因死亡,主要终点发生率, 基于 3/24/2008的统计分析 (Intent-to-treat population,危险比(95,0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08,Favors CCB / ACEI

22、,Favors ACEI / HCTZ,2008年3月初步结果,首次出现心血管事件发病 /病死时间 (days,累积事件发生率,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.16,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,主要终点事件生存曲线分析,危害比 (95% 可信区间): 0.80 (0.72, 0.90,危险性降低 20,p = 0,650,526,0,0,0,2,血管紧张素转换酶抑制剂 / 氢氯噻嗪,血管紧张素转换酶抑制剂 / 钙离子拮抗剂,2008年3月初步结果,冠心病合并高血压患者属极高危患者极高危患者应优选2种降压药

23、物联合作为初始降压方案，以期血压尽早达标联合ACEI是冠心病患者优选的降压方案,小 结,内容提要,ACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位 ACEI与ARB的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能,冠心病治疗仅仅关注降压 和心血管保护足够吗,研究结果显示：73.7%的冠心病患者伴有不同程度肾功能不全,Hao Liu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228,GFR 90ml/min/1.73 m2,GFR 60ml/min/1.73 m2 （CKD,GFR 60-90ml/min/1.73 m2,73.7,研究结果显示：不同

24、类型的冠心病患者CKD的患病率有显著性差异,Hao Liu, et al. Vessels. 2007；22:223228,准确评估肾功能指标 GFR还是血清肌酐,估算 GFR (ml/min,估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐 (mmol/L,年龄,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,40岁以后，GFR几乎是呈线性下降的,肾脏病膳食改良试验 MDRD 方程,eGFR Group. JASN, 17: 2937-2944, 2006,适合中国人群的MDRD简化方程： c-eGFR (ml/min/1.73m2) 175 Pcr -1.234 age -0.179 0.79 if female,MDRD 简化方程： eGFR (ml/min/1.73m2) 186 Pcr-1.154 age -0.203 0.742 if female,蒙诺 ：肝肾双通道代偿排泄，无需调整剂量的ACEI,1. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988; 25(1):9-15. 2. Hui KK, et al. Clin P