Th1-Th2细胞基础知识

1、Th1/Th2 细胞基础知识1)Th1/Th2分类：早在 1986 年，Mosmann等应用 Th 细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同，已发现小鼠CD4 阳性细胞群是一个不均一的亚群，可分为 Th1 和 Th2 两个功能不同的独立亚群(见表 1) 。后来在人类的CD4 阳性细胞群中也发现了Th1 ， Th2 两 等，个功能细胞亚群(见表 2) 。Th1 细胞主要分泌IL-2 、IL-12 、IFN- 和 TNF- / 介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T 细胞，可被视为相当于TDTH 细胞。 Th1 细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生

2、虫等)感染中发挥重要作用。在胞内细菌感染时， Th1 细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th1 细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、 不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。 Th2 细胞： Th2 细胞主要分泌IL-4 、 IL-5 、 IL-6 和 IL-10, 其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。在T/B 细胞比例较低时，Th1 细胞也可能辅助B细胞产生抗体 (IgM 、 IgG2a 和 IgA类)。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。过度的Th2 细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症

3、中起重要作用。两类 CD4+Th细胞对细胞因子的反应性各异：IFN- 可诱导 Th1 细胞分化 ，但抑制 Th2 细胞增殖； IL-4诱导 Th2 细胞分化，但可与 IL-13 等一起抑制 Th1细胞功能； IL-2 则可同时引起 Th1 和 Th2 细胞增殖。，可下调 APC 和 Th1 细胞活性，在诱导免疫耐受中起重要作用。除上述的 Th1 和 Th2细胞外，还有一类产生Th1 和 Th2 样混合性细胞因子的 Th0 细胞。 Th0 亚群可能是从 Th前体向 Th1 或 Th2 细胞分化过程中的一个中间阶段。此外，期有人报道还存在CD4+Th3细胞，其主要分泌 TGF-1/102) Th1

4、/Th2生物学功能：2/10(一 )细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T 细胞作用1.Th1 的直接杀伤作用 表达 Fasl 、TRAIL 的 Th1 通过分别结合表达Fas 和 DR4/DR5的靶细胞， 直接发挥细胞毒性作用，主要杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。Th1 细胞还可以旁观杀伤(bystand killing) 非特异的方式优先消除活化的APC( 如巨噬细胞、 B 细胞等 )和 T 细胞，以防止免疫应答持续处于过高的状态。在一定条件下， 也可能造成对自身组织的损害，从而参与某些自身免疫性疾病的病理过程。2. Th1 辅助 Tc1 的细胞毒作用Th1 分泌 TFN- 可促进 Tc 前体细胞分化

5、成Tc1 而介导细胞毒作用 。3. Th2 辅助 Tc2 的细胞毒作用Th2 分泌的 IL-4可促进 Tc 前体细胞分化成Tc2 而介导细胞毒作用。(二 )辅助 B 细胞产生抗体1 Th1 对 B 细胞的辅助作用Th1 可通过分泌IFN- 、 IL-2 和表达 CD40L 辅助小鼠B 细胞产生 IgM 、 IgG2a 和 IgA 等类抗体。2 Th2 对 B 细胞的辅助作用Th2 细胞可通过分泌的IL-4 、 IL-10 、 IL-13 、和表达CD40 ，辅助小鼠 B 细胞合成IgG1 、IgG3 、和 IgE 等抗体，以及刺激人B 细胞产生IgG2 、IgG4 、IgA 和 IgE 等抗体

6、。 Th2 表达 CD23(IgE低亲和力受体 )与 B 细胞上的CD21(CR2) 作用参与B 细胞 Ig 的类别转换。(三 )对巨噬细胞的活化作用Th1 细胞产生 IFN- 和 TNF 以及表达CD40L ，可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多种介质，参与宿主防御机制。其中Th1 细胞激活M 的诱导型NO 合成酶 (iNOS) 来促进 M NO 的合成介导杀伤功能。Th1 分泌的 IL-3 和 GM-CSF还诱导 M 在骨髓中的分化。LT 和 TNF-a 活化内皮细胞，介导M 的渗出。(四 )诱导超敏反应1 Th1 诱导迟发型超敏反应Th1 被 APC 激活后， IL-2 、 IFN-

7、、 TNF 和 LT，激活 CD8+3/10CTL 、NK 细胞和 M ，介导 DTH 反应。其中， M 等 APC 与 CD4+T 细胞之间相互促进，形成正反馈，加剧DTH 的发展。2 Th2 诱导速发型超敏反应Th2 通过分泌 IL-4 、 IL-6 和 IL-10 促进 B 细胞分泌IgE 抗体，IgE 再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE 受体 FcR3) Th1/Th2 细胞与疾病的关系由于 Th1/Th2 亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，因此Th1/Th2 平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病

8、、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2 平衡有关。1.感染性疾病 (表 3)机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体，这是生物在长期进化过程中自然选择的结果。在病原体感染时，机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫，其相应的Th1/Th2 细胞亚群必然占主要地位。针对细胞外感染的病原体，机体主要靠抗体和补体反应加以清除，这类感染一般优先诱导Th2 细胞的分化；如胞内病原体感染，由于抗体分子不易进入细胞内， 因此主要靠细胞免疫，如通过活化M 清除胞内感染的病原体，这类感染诱导Th1 占优势。如果细胞外病原体感染中Th1 占优势，或细胞内病原体感染中Th2 占优势，有时反而导致

9、病情恶化。4/105/10(1) 抗胞内感染的细菌针对胞内感染的Th 应答以 Th1 反应为主， Th1 产生 IFN- 活化单核细胞和巨噬细胞，并促进 CTL 和 NK 细胞发挥抗感染作用。胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12 ，IL-12 通过抑制Hh2 产生 IL-4 ，有利于 Th1 细胞发挥功能。 此外， TNF- 和 LT 还有直接杀伤作用。例如结核样麻风感染一般以Th1 反应为主，但瘤型麻风患者以Th2 反应为主，导致预后不良，采用Th1 型细胞因子IFN-和 IL-2 提高 Th1 反应水平，可缓解其病情。(2)抗病毒感染HIV 感染患者 Th1/Th2 平衡失调对病情发展产

10、生很大影响。Th1 在阻止 HIV 感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1 向 Th2 细胞漂移 (shiftaway) 学说，认为随着HIV 感染后病情的进展， Th 细胞亚群由Th1 占优势逐渐转变为Th2 占优势，导致病情的恶化，使HIV 在体内更易增殖。但也有学者主为HIV 感染者的 CD4+T 细胞处于尚未分化的Th0 状态。目前大多数人认为在HIV 感染的进程中， Th1 细胞占优势的地位逐渐消失，取而代之的是Th0/Th2( 表 4) 。(3)抗寄生虫感染小鼠利什曼原虫感染是研究Th 细胞的重要模型。 IL-12 在具抵抗力的小鼠体内占优势，为 Th1 反应；而 IL-4

11、则促进感染小鼠的病情恶化，易感小鼠体内主要为Th2 反应。在 IFN- 受6/10体(IFN- R)缺失的小鼠体内，利什曼原虫的扩散往往无法控制。BLAB/c 小鼠对利什曼原虫通常是易感的，IL-12 体内能诱导Th1 反应使小鼠抵抗感染。Th2 与抗蠕虫感染关系密切。Th2 通过产生 IL-4 和 IL-5 诱导体液免疫应答，产生多种高水平的抗体，并引起嗜酸性粒细胞和肥大细胞的聚集和活化，从而抑制寄生虫的感染。动物实验已经证实，Th2 对于鞭虫、线虫和丝虫等感染有保护作用。活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特异性 Th2 克隆。2.自身免疫性疾病(表 5)(1) 型糖尿病(I

12、DDM)非肥胖型糖尿病(non-obesediabetes,NOD) 小鼠是人类胰岛素依赖型糖尿病的良好动物模型， Th1 与 NOD 发病有密切关系。在糖尿病早期，浸润到胰岛的CD4+T 细胞大多为Th2 样细胞；病情发展时，Th1 细胞大量产生的IFN- 糖尿病的发生、发展起着重要的作用。注射 IL-4 或抗 IFN- 单抗，能有效地阻止实验动物糖尿病的发生发展。(2) 实验性自身免疫脑脊髓膜炎(EAE) 和多发性硬化症(MS)EAE 是人类MS 的模型，是T 细胞介导的疾病，主要以Th1 反应为主，病灶区IL-2 和 IFN-产生明显增加；在恢复期，IL-4 、 IL-10 和 TGF-

13、 产生增多， Th1 型细胞因子产生随之下降。 用特异性 Th2 细胞回输或运用抑制Th1 的药物后， 可阻止 EAE 发展。 在 MS 临床研7/10究中，也发现了类似的情况。3.过敏性疾病 (表 6)(1) 支气管哮喘支气管哮喘是一种典型的型超敏反应引起的疾病，有学者提出了支气管哮喘发病的T 细胞和肥大细胞 嗜碱性粒细胞联合致病学说，即APC 加工后的抗原片段与 MHC 类分子形成复合物，呈递给 CD4+T 细胞被活化。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌的IL-4促进 Th0 向 Th2 分化，后者在受到变应原刺激后分泌IL-4 、 IL-5 、 IL-10 和13等Th2型细胞因子

14、，通过与相应受体结合介导转导，促进IgE 受体 (Fc R )结合，引起本病的发生。因此， 嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用，既有免疫调节，以用作支气管哮喘的效应细胞。(2) 接触性皮炎接触性皮炎是一种典型的迟发型( )超敏反应， 在皮损部位常在检出分泌的IFN- 的 Th1 型细胞，很少见到Th2 细胞。 Th1 分泌的 TNF- ，诱导 ICAM-1和 L 选择素表达，使T 细胞和巨噬细胞在炎症部位大量浸润。动物实验证明，通过注射细胞因子或抗体抑制Th1 细胞，促进 Th2 细胞分化，可抑制该病的发展。4.移植排斥反应 ( 表 7)8/10(1) 肾移植排斥反应肾移植急性排斥时Th1 占

15、优势，血清TNF- 、 IL-1 和 IL-6 升高，患者外周淋巴细胞产生IL-2 、IFN- 和表达 IL-2R 水平明显升高。 从供肾组织中所获得的CD4+ 和 CD8+T 细胞克隆主要是 Th1和 Tc1 。Th1 和 NK 细胞产生IFN- ，可活化CTL 、 M 和 NK 。此外， IFN- 能够增强供体肾脏血管内皮细胞MHC 抗原的表达，诱导迟发型超敏反应。(2) 移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD) 可分为急性和慢性两种。急性GVHD 常以 Th1 反应为主，而慢性GVHD 则以 Th2 反应为主。5.其他疾病(1) 妊娠与 Th 的关系一般认为妊娠期间全身的Th1 应答被抑制，胎盘中可表达IL-10 等 Th2 型细胞因子，对妊娠有保护作用；而流产的胎盘中IL-10 减少， TNF- 增加。妊娠期间如发生病毒等胞内病原体的感染，可通过IL-2 、IFN- 、 TNF- 等 Th1 型细胞因子，激活NK 细胞并引起炎症反应而损伤胎盘，从而危及妊娠；另一方面妊娠右以降低保护性的Th