（完整版）细胞色素P450与肺癌关系探讨

1、关注我 实时更新 最新资料细胞色素P450与肺癌关系探讨细胞色素P450(cytoehromeP450，CYP450)是广泛存在于生物体内 的一组含亚铁血红素蛋白，结构和功能相关 的超家族基因编码 的同工酶，相对分子质量50kD，因它与一氧化碳 的结合物在450am附近有特征吸收而得名。肺癌 的发生是一个多基因多阶段发展 的复杂过程，不同基因代谢不同 的致癌化合物，因此，近年来对CYP450基因型和表型相关性 的研究越来越受到重视，人们企图寻找CYP450基因多态性与肿瘤易感性 的关系，希望利用基因型来了解个体药物代谢酶 的活性，从而在提高药物治疗水平 的同时，降低不良反应 的发生。一、CYP

2、450与肺致癌物质 的生物活化CYP450参与许多前致癌物和前毒素 的代谢活化，生成亲电性很强 的中间产物或终产物，使得基因突变或抑制一些基因 的表达，造成细胞损害，从而诱发程序性死亡或肿瘤。肺癌患者中约有3/4是由吸烟引起 的，其烟雾中 的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物，而其中 的芳烃化合物和芳香胺类化合物能够在肺部经CYP450代谢激活。芳烃化合物进入人体后，主要经过CYP4501AI代谢活化，生成具有强致癌活性 的亲电子环氧化物，然后由多种CYP450催化产生最终 的致癌物二醇环氧化物。芳香胺类化合物则先经过CYP450催化 的N一羟化作用生成具有反应活性 的硝?f离子(n

3、itroniumions)，最终被活化为致癌物。二、CYP450基因多态性与肺癌易感性2.1CYPlAlCYPlAI是一种肝外I相代谢酶，主要在肺组织中表达，具有芳香烃羟化酶(AHH)活性，是参与多环芳烃(PAHs)代谢 的最重要 的酶，也是人体肺组织中研究最深入 的细胞色素P450酶。Belogubova等发现CYPlAl是患鳞癌 的危险因素。CYPIAl基因位于人类染色体15q2224，目前已知 的CYPIAl基因多态性有4种，MspI多态是其中一种，在CYPlAl基因 的3端非编码区polyA下游碱基T264-C突变导致活性增高，并形成MspI酶切位点，产生MspI多态。华中科技大学同济

4、医 学院 的研究者用Meta分析 的方法总结了1989年2006年46个关于中国人CYPlAlMspI等基因多态性与肺癌易感性 的关系，认为CYPIAl变异与肺癌易感性有关。此外，在第7外显子5端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸 的密码子ATT被缬氨酸密码子GTr取代，形成Ile2Val多态。WenzlaffAS等研究表明:在白人或非裔美国人中，无论CYPlAlMSPI还是CYPlAlne462Val都与肺癌易感性有关。2.2CYP2C19CYP2C19又称s一美芬妥英羟化酶，CYP2C19基因定位于人类染色体10q24.124.3，编码两种类型酶，快代谢者(EM)和慢代谢者(PM

5、)。CYP2C19m1主要是.CYP2C19基因外显子5中发生单个碱基突变(GA)，从而产生了一个异常 的拼接位点，使外显子5端 的前40bp 的碱基发生缺失，改变了随后 的mRNA阅读框架，使蛋白 的合成过早终止，结果生成一个缺乏血红素结合位点 的无功能酶蛋白。CYP2C19m2主要是CYP2C19基因外显子4 的第636个碱基处 的突变(GA)，使本来为色氨酸 的密码子变为终止密码子，导致蛋白合成提前终止，该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。Shi等在对肺癌患者进行CYP2C19等位基因分析中发现，CYF2C19PM与肺癌 的发生具有相关性，从而推测CYP2C19参与了肺癌致癌物 的灭

6、活，其作用机制可能是当CYP2C19酶活性降低时，这些致癌物在体内代谢减慢，从而导致其在体内堆积，增加了致癌物在体内 的作用时问和数量，增加了罹患肺癌 的风险。2.3CYP2D6CYP2D6是异哇胍羟化酶，在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达，其基因位于人类染色体22q13.1。因其能激活烟草中 的亚硝胺等前致癌物，所以CYP2D6可能涉及吸烟引起 的肺癌变化过程。但是CYP2D6多态性、吸烟与肺癌易感性关系 的研究结果却常常相互矛盾。其原因可能是不同地区、民族 的人群，其遗传背景会有一定差异，从而可能影响CYP2D6与肺癌风险 的关系。目前已经发现80余种突变等位基因，以CYP2D6*n表

7、示。CYF2D6表型和基因型有显著 的种族差异，亚洲人尤其中国人中常见CYP2D6$10等位基因，即CYP2D6外显子1和9分别发生C188-T和G4268-C突变，造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代 的等位基因。Yanz等发现nonT188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和nonC4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型与肺癌有中度 的相关性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素，可能有助于降低肺癌易感性。2.4CYP2EICYP2E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶，该酶主要在肝脏表达，也在肺、肾中表达，可被乙醇等

8、化合物诱导，参与亚硝胺及其前致癌物N一亚硝基二甲胺和N一亚硝基四吡咯烷 的代谢。CYP2E1基因定位于人类染色体10q24.3一ter，共有11413个碱基对，9个外显子和8个内含子。CYP2E1遗传多态性最常见 的是5区 的PstI/RsaI多态和内含子6 的DraI多态。这些多态性存在种族差异，甚至地区差异。多项研究已明确表明CYP2EIPstI/RsaI与肺癌发生风险有密切关系，但其研究结果并不一致。ZhanP等2009年做 的Meta分析表明亚洲人携带CYP2E1PstI/RsaIc2/c2和el/e2+c2/e2基因型个体比携带el/el基因型者发生肺癌 的风险高。在混血人种中只有c

9、2等位基因(el/e2+e2/c2)携带者才具有发生肺癌 的高风险。而在白种人 的遗传个体中未发现明显 的相关性。WangY等做 的Meta分析则发现携带CYP2EIPstI/RsaIel/e2和cl/c2+c2/c2基因型个体，其肺癌 的发生风险会降低，而且在亚洲人中也是这样。他们还发现CYP2E1DraIcc和cc+cd多态性是肺癌发生 的保护因素。2.5CYP3A4CYP3A4在人体肺中表达，并且与烟草致癌物 的代谢有关。CYP3A4。1B等位基因能够增加SCLC 的发病风险。2.6CYP2A6CYP2A6是介导大部分尼古丁代谢灭活 的人体肝酶，CYP2A6 的基因变异可以通过改变蛋白质

10、 的表达水平、结构和功能来增强或减弱酶 的活性。CYP2A6基因多态性能增强与烟草有关 的肺癌 的易感性。2.7CYPlB1和CYP2A13CYPlB1参与多环芳烃 的代谢，在肺癌致癌物质顺式和反式-7，8-二氢苯并a芘异构体形成过程中具有十分重要 的作用。CYP2A13在人 的呼吸道表达，是参与亚硝胺活性代谢最有效 的酶。FukamiT等首次研究发现CYP2A13 的表达在非小细胞肺癌患者中显著增加，这种高表达可能与非小细胞肺癌患者肿瘤 的发生、发展有关。TimofeevaMN等发现CYPlB1和CYP2A13基因型可能均与女性早期肺癌 的易感性有关。三、CYP450与肺癌 的治疗3.1CY

11、P450与抗癌药物 的代谢药物代谢是药物在体内消除 的主要途径，药物代谢酶在药物 的代谢解毒、代谢活化中起重要作用。CYP450催化结构上不相关 的外源性和内源性化合物，通过分解代谢使药物失活或催化前体药物使其活化。例如肺癌化疗常用 的环磷酰胺(cyclophosphamide，CPA)和异环磷酰胺(ifosfamide，IFA)等烷化抗癌药物需要CYP450 的代谢激活才能转变为细胞毒剂，参与CPA和IFA代谢活化 的CYP450主要有CYP286、CYP3A4及CYP2C9等。CPA和IFA经过CYP450 的催化代谢后有两条代谢途径:一条是4-羟化作用产生抗肿瘤细胞 的细胞毒剂4-羟基化

12、合物，另一条是产生具有神经毒性作用 的N-去氯基化合物。3.2CYP450与肺癌化疗个体化化疗是治疗晚期肺癌 的主要方法之一，临床上我们经常可以看到相同剂量 的药物在疗效和毒性反应方面存在很大 的个体差异，这种差异是由于个体对药物在吸收、分布，尤其是转运和代谢方面不同引起 的。CYP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异 的主要原因之一，近年来，人们越来越关注CYP450与肺癌化疗个体化关系 的研究。例如:Kumar等通过定向改变CYP2BI 的基因型以增强其对CPA和IFA 的代谢活化，取得了比较理想 的效果。CYP3A4是参与长春瑞滨(VinorelbineVRL)肝内代谢 的主要

13、酶，它通过CYP3A4特有 的抑制剂底物三乙酰竹桃霉素和抗CYP3A抗体发挥作用来抑制VRL 的生物转化。CYP19即芳香化酶，OyamaT等研究发现64% 的日本非小细胞肺癌(NSCLC)绝经后女性患者几乎都表达CYP19，除肿瘤分期外，CYPl9 的表达与临床和病理参数及其它CYP450 的表达无关，这说明芳香化酶抑制剂可能是绝经后NSCLC女性患者一个有效 的治疗方法。还有研究表明CYP24参与1，25-OHD3 的代谢，经常表达于NSCLC细胞，而1，25-OHD3能限制肺癌细胞 的增殖和转移潜能，肺部肿瘤中CYP24A1表达 的增加可能会限制1，25-OHD3 的活性，这说明CYP24A1可能是肺癌治疗 的一个可选择 的靶向基因。四、CYPs 的临床应用现状与展望细胞色素P450家族是机体内药物生物转化 的主要酶系，它参与药物代谢 的许多关键步骤。因CYPs在肿瘤 的形成和发展中有重要作用，把CYP450作为药物治疗 的靶点，利用天然或合成小分子靶向CYPs在肺癌 的预防和治疗中有巨大 的应用前景。进一步深入研究其遗传多态性与肺癌易感性 的关系，将有助于更好地了解生物过程 的调控及肿瘤病因，有效地预防环境致癌物、化学毒物和药物等外源化合物引起 的肺部肿瘤，并能指导其预后。肺癌 的化疗结果受许多因素影响，所以治疗结果即疗效和毒性很难预测。药物 的不良反应、毒性作