风湿病发病机制和药物治疗

1、风湿病免疫发病机制和药物治疗,一、什么是风湿性疾病,系统性自身免疫性疾病 风湿病定义 风湿病分类 风湿病特点,1.自身免疫性疾病分类,器官特异性自身免疫病：靶器官损伤较为突出 非器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫性疾病：损伤多器官、多系统,常见的自身免疫性疾病病谱,器官特异性 桥本氏甲状腺炎 I型糖尿病 胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体 交感性眼炎 抗葡萄膜抗体( AUAb)、抗晶状体抗体( ALAb)、抗视网膜抗体 自身免疫性溶血性贫血 原发性胆汁性肝硬化,系统性 干燥综合征 类风关 系统性硬化症 ANCA相关性血管炎 MC

2、TD 多发性肌炎/皮肌炎 SLE,系统性红斑狼疮,颧部蝶形红斑,关节炎,狼疮性肾炎,胸膜炎,皮肤血管炎,dsDNA(,2.风湿病定义,风湿性疾病”（rheumatic disease）、“关节炎”（arthritis）、“关节炎及其相关疾病”（arthritis and allied condition）、“结缔组织病”（connective tissue Disease）。 有些著名学术刊物仍以双语并用，如Arthritis & Rheumatism、Rheumatology and immunology。 免疫风湿病（科）与中医的风湿病的混淆,什么是结缔组织病&风湿性疾病（connecti

3、ve tissue disease，CTD,古老而发展迅速的一门崭新的学科，长期以来风湿病是一个模糊的概念。 “四体液学说“：认为体内存在着四种体液，即红色（血液）、白色（黏液）、黄色（黄疸）及黑色（黑胆汁）体液，四种体液流动的失衡就会引致疾病； 巴黎内科医生Baillou（1642年）尊称为风湿病之父：The Book on Rheumatism and Pain中，使用了rheumatism，且定义为“运动系统疾病”； 阿孝夫（1904年）在风湿病病人心肌间质中发现了“结节性肉芽肿”，又将急性风湿病称为风湿性肉芽肿,Klinge （1933年）：风湿病结缔组织中发现类纤维素性变，将风湿病称

4、之为渗出性风湿病； 美国病理学家Klempere （1942年）：SLE和SS病理研究，发现胶原组织的类纤维蛋白变性，故又命名为“弥漫性胶原病”，并倡导用胶原病（collagen disease）概括6种疾病：即风湿热、RA、结节性动脉周围炎、SLE、SS和DM等。 Ehech（ 1952年）建议将胶原病统称为“结缔组织病”。大高裕一（1969年）：构成胶原纤维的全部成分均已发生了变化，所以建议称为“结缔组织病,病理对风湿病的认识,风湿病缺乏公认完整严格的定义,张乃峥教授（1999年）：风湿性疾病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病，不论其发病原因是感染

5、性的（如莱姆病、淋球菌性关节炎等），免疫性的（如RA、SLE等）、代谢性的（如痛风等结晶性关节炎），内分泌性的（如肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进症等），退化性的如骨关节炎等），地理环境性的（如大骨节病、氟中毒等），遗传性的（如粘多糖病、先天性软骨发育不全等），肿瘤性的（如骨瘤、多发性骨髓瘤等,3.风湿性疾病的分类 （Classification,8大类，63种，153个亚种 最为常见的风湿性疾病有四大类，即弥漫性结缔组织病，血清阴性脊柱关节病，骨关节炎和晶体性关节炎,弥漫性结缔组织病,类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA） 红斑狼疮：盘状；系统性（systemic lu

6、pus erythe- matosus, SLE）；药物性 硬皮病：局部型：包括线状和斑状；系统性硬化症：包括弥漫型硬皮病、CREST综合征及化学物 (或药物)所致,弥漫性筋膜炎 特发性炎性疾病：多发性肌炎；皮肌炎；多发性肌炎或皮肌炎与恶性肿瘤相关；儿童期多发性肌炎或皮肌炎与血管病相关,弥漫性结缔组织病,血管炎：结节性多动脉炎；变应性肉芽肿（Churg-Strauss综合征）；超敏性血管炎：血清病、过敏性紫癜、混合性冷球蛋白血症、与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎；肉芽肿性动脉炎：Wegener肉芽肿、巨细胞(颞)动脉炎伴或不伴风湿性多肌痛、Takayasu动脉炎；Kawasaki病；白塞病,

7、干燥综合征：原发性；继发性：与另一结缔组织病相关。 重叠综合征：混合性结缔组织病；其他。 其他：风湿性多肌痛；复发性脂膜炎；复发性多软骨炎；结节红斑,4.CTD临床特点,自身免疫病 以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础 同一疾病、在不同患者的临床谱和预后差异甚大 对糖皮质激素的治疗有一定反应 其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗中许多难点,二、病因和发病机理,淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传基础和环境因素 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份 微生物具有与机体成份共同的抗原表位 过度细胞凋亡及基因表达异常 隐蔽抗原的释放,2.自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性,遗

8、传基础和环境因素：病原体、药物、理化 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份，释放微生物抗原或经修饰、变性自身抗原,1.自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性,遗传 主要见于日本、中国、伊朗和地中海东：HLAB51和HLADRW52有关，HLADR1和HLADQWI抗原明显减少。 成人多发性肌炎（PM）患者HLA-B8的出现率较高 类风关：HLA-DR4,感染因素,病毒感染：慢性病毒感染 利用细胞内核酸（RNA、DNA）进行复制，编码病毒蛋白，表达于细胞膜，激发免疫反应； 复制感染导致细胞裂解，释放新生病毒并使细胞内隐蔽抗原释放，如柯萨其病毒B3感染心肌 病毒基因整合于宿主基因，改变

9、宿主基因性状，干扰细胞基因表达。 多克隆激活物：如细菌的LPS，细菌和病毒的超抗原,交叉抗原 某些感染型微生物具有与机体成份共同的抗原表位，因此机体针对微生物所产生的抗体或致敏淋巴细胞，对自身组织产生交叉免疫反应 交叉抗原举例链球菌M蛋白 心肌球蛋白 Yersinia菌氮化酶 HLA-B27 逆转录病毒P30GAG U1RNP EBV 类风湿滑膜细胞 结核菌HSP 人HSP,感染因素,过度细胞凋亡及基因表达异常 正常细胞凋亡是机体发育、生长、保持健康的重要机制之一。 正常凋亡不引起炎症反应。 凋亡是由凋亡基因控制的，Fas为凋亡诱导基因，bcl-2原癌基因等为抗凋亡基因 过度凋亡，可能释放过度

10、的凋亡小体和DNA降解片断（多为185bp多聚体），尤其是免疫细胞。 隐蔽抗原的释放 体内某些与免疫系统处于隔绝部分的细胞与组织成份，如精子、眼晶状体、神经髓鞘,其他因素,药物：肼类、芳香类、苯环类，如青霉素、苯妥英纳、异烟肼、雌激素 理化因素：放疗、紫外光线,三、自身抗体检测在CTD中意义,抗核抗体及其分类,1.抗核抗体,风湿性疾病一大特征是患者血液中自身抗体的出现，且以抗核抗体为主，其抗原位点是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质。 涉及细胞内所有抗原成分的自身抗体，其靶抗原：细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期等成分。 分类：按细胞内分子理化特性和分布部位，可将ANA分成

11、五大类：抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体和抗其他细胞成分,检测方法间接免疫荧光法 正常值1:20,抗核抗体,抗核抗体在CTD中阳性,SLE：1990年在ACR分类诊断标准中作为诊断指标之一 原发性干燥综合症 系统性硬化症 多发性肌炎 成人STILL病 MCTD,抗核抗体阳性在非CTD疾病中,分类疾病 肺疾病原发性肺纤维化、原发性肺动脉高压、石棉所致的肺纤维化等 肝病自身免疫性肝炎，活动性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，酒精性肝病等 血液病白血病、骨髓病、淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血等 慢性感染寄生虫（锥虫、血吸虫等），结核杆菌，麻风杆菌，沙门菌，克雷伯杆

12、菌感染 健康人年龄越大，阳性率越高（60岁的阳性率为2025），但滴度低，为均质型或弥漫型。有SLE、SS或SSc家族史的一级亲属，阳性率可达50。 其他I型糖尿病、Graves病、多发性硬化、终末期肾病、器官移植后等,ANA筛选试验,怀疑风湿病或排除风湿性疾病 ANA阳性，是否存在自身免疫性疾病 受试者的特点：性别、年龄、家族史、易患遗传基因 基础疾病史、用药史 存在的症状：发热，伴随皮损，关节痛/关节炎、口干、伴随多饮、多食，外阴溃疡、雷诺现象 进一步检查特异性抗体和其他实验室检查 ANA阳性与疾病的严重性和疾病活动性程度是无关的,抗核抗体分类,SS,存在于胞质中的磷酸蛋白 在SLE活动时

13、存在，与 CNS症状相关,为DNA聚合酶的副蛋白 SLE中阳性率为3-5,与DNA结合的70KD 和80KD蛋白二聚体 多见于PM和SSc,2.弥漫性结缔组织病中的抗核抗体谱,抗毒菌碱样受体抗体 抗胰岛细胞抗体抗高尔基抗体 抗胆碱酯酶3受体抗体,可引起药物性狼疮的药物：芳香胺类（SASP、倍他乐克、普鲁卡因酰胺）、肼类（异烟肼）、巯基类（抗甲状腺药物、青霉胺）、苯类 临床表现：关节痛、肌炎、胸膜炎,CREST:皮下钙质沉着（Calcinosis）、雷诺现象(Raynaud phenomenon)、食管蠕动异常(esophageal dysmotility)、指趾端硬化(sclerodactyl

14、y)、毛细血管硬化(telangiectasia,3.抗核抗体临床开展检测指标,3.抗核抗体临床检测意义,抗ds-DNA：针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体，是诊断SLE有高度特异性 抗ENA抗体：针对细胞内多种可提取性核抗原ENA）的自身抗体总称。 是细胞内许多小分子的RNA和多肽组成的非组蛋白的酸性核蛋白颗粒。 主要包括U1RNP、Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1和r-RNP抗体，另有PM-1、非组蛋白、PCNA、RA33、Ku、Mi-2、PL-7和PL-12抗体等,抗ENA抗体,抗SM抗体：直接针对的核抗原为snRNA颗粒的核心成分B、B、D和E蛋白多肽，分子量分别为29kD

15、a、28kDa、17.5kDa及11kDa，是SLE的标志抗体。 抗SS-A抗体：抗原为细胞内的小RNA和60kDa或52kDa成分的蛋白质成分组成 抗SS-B抗体：抗原为小RNA（RNA聚合酶III转化来）和48kDa的磷酸化蛋白，是Pss特异性抗体,抗ENA抗体,抗Jo-1：抗原成分组氨酰-tRNA合成酶。 抗U1RNP抗体：包括三组蛋白质（70kDa、A和C蛋白），是PM、DM特异性抗体 抗Scl70抗体：DNA拓扑异构酶-1，在DNA复制和转录中，松解DNA超螺旋。是SSc特异性抗体,4.其他自身抗体,抗ANCA RF 抗CCP抗体 抗磷脂抗体,4.1抗中性粒细胞胞浆抗体,ANCA（a

16、ntineutropil cytoplasmic antibodies）代表一组抗中性粒细胞、单核细胞胞质成分的抗体谱，其抗原成分包括：人类中性蛋白酶3（PR-3）、髓过氧化酶（MPO）、杀菌通透性增高蛋白（BPI）、丝氨酸蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、葡萄糖醛酸酶、溶菌酶,ANCA临床检测方法,间接免疫荧光法：胞质型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA） ELISA法：PR3和MPO c-ANCA:PR3 P-ANCA：MPO、其他,ANCA临床意义,c-ANCA和PR3-ANCA均与WG关系密切，cANCA对诊断WG的特异性达90，如加上PR3-ANCA，则特异度可

17、达95，它们的滴度与病情活动一致，常作为病情复发和药物疗效的指标。 MPO-ANCA主要与显微镜下多血管炎、坏死性新月体肾小球肾炎和变应性肉芽肿性血管炎相关，其滴度也与病情活动相关。 MPO非特异性：SLE、SSc、RA等继发性血管炎、溃结等出现阳性,抗磷脂抗体,一组异质性自身抗体： 丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等，磷脂一蛋白复合物如2糖蛋白I、 凝血酶原、纤溶酶、蛋白C、抗凝血酶原III,PT复合物(Xa,Va,Ca及磷脂),Tenase复合体(因子IXa,VIIIa,Ca及磷脂)等，脂蛋白如氧化低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白A-I等 不仅仅出现在SLE（21-62%） 出现在RA（23%）、

18、pSS、SSc，HIV，丙肝感染，疟疾，淋巴组织增生性疾病，药物,抗磷脂综合症,血小板减少、血管栓塞和习惯性流产、狼疮脑病 抗心磷脂抗体（aCL-IgG、IgM、IgA）（酶联免疫法、固相放射法） 狼疮抗凝物（LAC）： 磷脂依赖性凝血时间延长:APTT、白陶土凝血时间、稀释鲁氏蝰蛇毒时间 用正常无血小板的血浆不能纠正延长的凝血时间 加入磷脂后延长的凝血时间缩短或恢复正常 排除凝血异常的其他原因：蛋白C、蛋白S异常，VIII因子抑制物、肝素等 抗2GPI抗体,类风湿因子的检测及临床意义,类风湿因子的检测及临床意义,是一种变性IgG的Fc端为靶抗原的自身抗体，分为IgG、IgM、IgA、IgD、

19、IgE 淋巴结、骨髓、外周血、滑膜 RA中阳性率：60% 正常人：1-4%，随年龄的增长阳性率增高 还见于：SLE、SS、PM、慢性感染（SBE、结核、乙型肝炎）、高丙种球蛋白血症,类风湿因子阳性的疾病,抗环瓜氨酸肽相关蛋白抗体,包括APF抗体、AKA、AFA等。 APF抗体检测底物为人颊黏膜上皮细胞； AKA采用间接免疫荧光法以大鼠食道上皮为底物，检测抗角蛋白抗体； filaggrin是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白，从人体表皮中提取filaggrin抗原,抗CCP抗体,在RA滑膜内存在大量的瓜氨酸化(citrullination)蛋白,并证实这种瓜氨酸化蛋白主要为瓜氨酸化的纤维蛋白的

20、和链：如丝聚蛋白(filaggrin)、波形蛋白(vimentin)、纤连蛋白(fibrinectin)和纤维蛋白原(fibrinogen)等，同时检测到患者血清中存在针对这些瓜氨酸化自身抗原的抗体。 RA敏感性为77.3%（95%CI 63.1% 89.2%），特异性为93.85%（95%CI 85.5% 98.1,四、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,主要表现为手足小关节、对称性、多关节慢性炎症性疾病，可伴有关节外的系统性损害。 反复关节炎症，可出现软骨损伤，骨质破坏，关节畸形和功能障碍。 基本病理为慢性滑膜炎：滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、血管翳（pannus）形成,

21、遗传倾向 (Genetic factors ) 流行病调查显示有一定的遗传倾向：同卵双生子、一级亲属患病率升高。 HLA-DR4是RA易感基因 70%RA病人，患RA危险性3-4倍 DR链第三高变区存在易感性表位QKRAA或QRRAA DR *0401、DR*0404、DR*0101、DR*1402 表达量和疾病的严重程度成正比,一）病因,感染因子(Infectious agents) : EB、结核、逆转录病毒、支原体 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因的表达而改变其性能 活化B淋巴细胞 活化T淋巴细胞和巨噬细胞 分子模拟,二）类风关发病机制,IL-12,IL-4,三）病理,四）治疗的策略,慢性进展

22、性疾病 类风关滑膜炎症在病程早期（病程2年内）进展较快，特别是RF（+）、HLA-DR4（+）多关节肿痛病人，90%会发生不可逆改变。 在诊断后3个月内给予积极的治疗，以减少关节畸形的发生,1.治疗目的,减轻或消除关节炎和关节外的症状； 控制疾病的发展，防止或延缓关节残疾； 促进已破坏关节、骨的修复，改善其功能； 减少药物的不良反应，提高患者生命质量,2. 类风湿关节炎治疗药物的百年进展,针对性药物起于生物治疗,美国ACR类风关治疗指南,RA病程,3,6月,6-24月,24月,相当于 长期慢 性病程,相当于中期病程,相当于 疾病 早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,

23、24月,确定影响预后的重要评估指标,为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后因素 功能障碍（如HAQ残疾指数） 关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等） 类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性（CEP建议两者均采用阴性和阳性的两极结果） 影像学骨侵蚀,非生物制剂DMARD治疗建议,MTX+ +HCQ+SSZ,HCQ+SSZ,MTX+LEF,MTX+HCQ,SSZ,MIN,HCQ,LEF,MTX,高,中,低,24,6且24,6,否,有,疾病活动度,病程(月,预后不良指征,起始点,疾病 活动度,不良预后 特征,无,LEF MTX SSZ,HCQ MIN,中或高,MT

24、X+SSZ MTX+SSZ+HCQ,LEF MTX MTX+HCQ,SSZ,低,不良预后 特征,有,无,2A,病程小于6个月,疾病 活动度,不良预后 特征,低,有,无,起始点,LEF MTX SSZ,HCQ,中或高,SSZ+HCQ,不良预后 特征,有,无,MTX+SSZ+HCQ,LEF MTX SSZ,2B,病程6-24个月,MTX+HCQ MTX+SSZ MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ,疾病 活动度,不良预后 特征,低或中,有,无,起始点,LEF MTX SSZ MTX+HCQ,高,SSZ,不良预后 特征,有,无,MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ,2C,病程大于24个月,MTX

25、+HCQ MTX+SSZ MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ,LEF MTX,3.治疗药物,非甾体抗炎药 传统药物的改变病情药 糖皮质激素 生物制剂的改变病情药,1)传统改变病情药物,强调早期应用，延缓关节进展 抑制体内异常的免疫反应，可以延缓或阻滞病情进展 包括氯喹、羟氯喹、金制剂、青霉胺、柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、环孢菌素A（CsA）、雷公藤等,甲氨喋呤（MTX）是二氢叶酸还原酶有强力抑制作用，可抑制细胞增殖和复制 剂量：7.5-20mg qw，通常在用药4-8周后起效 荟萃分析证实：有改善关节炎症症状和延缓关节进展 作为疾病活

26、动病人的首选药物 不良反应：恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝酶升高、肝及肺纤维化以及血液学异常等 小剂量叶酸或亚叶酸与甲氨喋呤同时使用，可减少甲氨喋呤的毒副作用而不影响疗效,甲氨喋呤,抗疟药（ Hydroxychloroquine ） 作用机制与药理作用,抗炎 抑制嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能。 抑制免疫 直接干扰吞噬细胞和淋巴细胞的功能。 抗传染因子 抗疟药除有抗疟原虫的作用外，还有抗其他传染因子的作用，氯喹能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织免受病毒感染等。 易进入细胞核和溶酶体，细胞内浓度高 常用剂量；0.2-0.4g/日。可由小剂量开始， 1-2周后增至足量 不良反应:恶心、呕吐，头痛

27、、肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有视网膜病变,青霉胺,作用机制：减轻单核细胞及淋巴细胞免疫球蛋白合成、抑制中性粒细胞及淋巴细胞功能且可能保护组织免受自由基损害；血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚，使RF滴度下降；稳定溶酶体酶 剂量：125mg-250mg 不良反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失、蛋白尿、血尿、白细胞或血小板减少等,柳氮磺吡啶,作用机制： 抑制前列腺素合成； 抑制脂氧化酶代谢物的形成； 抑制白细胞的功能； 抑制肠道菌群 小剂量开始，逐渐递增至每日2-3g 不良反应：恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等,来氟米特(Leflunomide,新的抗代谢性免疫抑制剂, 抑制二氢乳清

28、酸脱氢酶（DHODH）和酪氨酸激酶的活性。 通过抑制嘧啶通路，进而干扰DNA的合成，使细胞分裂在G1期受阻 剂量：20mg qd 不良反应:胃肠道反应、皮疹、疲乏无力、白细胞减低和肝功能损害等 有慢性活动性肝炎或乙肝感染的病人不宜使用,抑制炎症反应：抑制外周血单核细胞及滑膜细胞产生TNF、IL-1及IL-6 、PGE2促炎症细胞因子的作用 免疫抑制作用 有抑制体液免疫的作用，同时也均能抑制淋巴细胞转化为E玫瑰花环形成 抗肿瘤作用 对DNA和RNA合成均有抑制作用，可以干扰肿瘤细胞的增殖 不良反应：胃肠道症状、月经紊乱、闭经、肝功能受损,雷公藤作用机制,RA治疗中常用DMARDs,SASP：柳氮

29、磺胺吡啶 MTX：甲氨喋呤 D-PA：青霉胺,2.生物制剂,细胞因子 肿瘤坏死因子拮抗剂（TNF- ） IL-1a拮抗剂:Anakinra IL-6单抗 抗炎因子：IL-4、IL-10 T细胞活化： CTLA-4免疫球蛋白（Abatacept） B细胞介导的治疗：抗CD20（Rituximab） 、抗CD22、抗B淋巴细胞刺激因子抗体,TNF在炎症中的核心作用,针对细胞因子生物制剂作用机制,TNF-拮抗剂比较,生物制剂DMARDs使用的建议,依病程6个月及病程6个月两种情况而不同,TNF拮抗剂在早期RA的应用,建议应用TNF拮抗剂联合MTX治疗 从未接受过DMARDs治疗 病情高度活动 病程不

30、超过3个月 具有预后不良的特征 同时患者没有治疗费用限制,TNF拮抗剂在中-长期RA的应用,对MTX单药治疗反应不佳 同时病情高度活动、有预后不良特征的患者 或者病情高度活动、不论有无预后不良因素患者。 用于MTX联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳 同时病情至少中度活动的患者，不管这些患者有无预后不良的因素 专家小组认为用其它非生物制剂DMARDs代替MTX应该与原联合治疗方案之间没有显著性差异,安全性,有急性感染者不能用 治疗过程中出现严重感染应该立即停药 慢性、反复感染是相对禁忌症 应该警惕出现结核感染或其他机会感染的可能 不用于心衰或有脱髓鞘病变病人,美国ACR类风关治疗指南（200

31、2年修订,DMARDs比较-起效时间,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订,DMARDs比较-药物毒性,其他生物制剂,阿贝西普 曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，同时至少中度病情活动性、具有预后不良特征的患者 美罗华 曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，高度病情活动性、具有预后不良特征的患者 IL-6受体拮抗剂 生物制剂间不宜联合应用,IL-1受体拮抗剂 （IL-1 receptor antagonist， IL-IRa,IL-1：重要促炎因子，特别在骨/ 软骨侵蚀中起关键作用 IL-IRa：特异性抑制T细胞表面IL-1

32、R 与IL-1结合，是一种竞争抑制物；抑制IL-1刺激滑膜细胞PEG2的产生、软骨细胞胶原酶合成、胸腺细胞增殖、 Anakinra （商品名Kineret ） 不良反应：注射部位的反应，皮疹、出血、溃疡等、感染发生率，包括重度感染,抗B细胞治疗,B 细胞在RA等自身免疫性疾病发病中发挥重要作用 产生自身抗体，RF+者：关节破坏、关节外表现、 发病和死亡率均 提呈抗原、CD4+细胞克隆增殖和效应的共刺激信号分泌CKs，如TNF- 在自身免疫性疾病中，B细胞 活化主要通过BAFF的特异性刺激,靶向B细胞治疗,抗CD20单抗 抗BlyS抗体 抗CD22抗体 B细胞耐受原,抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体

33、,Rituximab, Prescription information, Genentech，Data on file, 2006,CTLA4-Ig抑制T细胞的共刺激信号,CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)是表达在活化的T细胞表面。 CTLA4-Ig(Abatacept)是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2 (block CD28-B7 interaction)活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化 CTLA4-Ig联合使用CTX等药物可以使狼疮鼠病情缓解减少尿蛋白，延长生存期。已用于类风

34、湿关节炎患者,CTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig,Orencia, Prescription information, Bristol-Myers Squibb Company, Data on file,五、系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus, SLE,是自身免疫病的原型 血清中出现多种自身抗体和多系统累及 好发于生育期年龄女性(79:1) 急性死亡因素：多脏器严重损害和感染 远期死亡原因：慢性肾功能不全、药物不良反应（冠状动脉粥样硬化性心脏病,发病机制研究,具有很强的遗传倾向：同卵双生子发病一致率为24%65%，异卵双生子为29%。 100多个基

35、因与发病相关：干扰素诱导的相关基因，调节蛋白降解基因，免疫细胞内信号转导，细胞因子 自身免疫异常表型具有高度多样性：淋巴细胞凋亡障碍，免疫耐受缺陷，T/B细胞功能调节障碍，NK细胞功能缺损，补体缺陷，免疫复合物清除障碍，细胞因子分泌失调,参与免疫复合物处理及凋亡细胞清除,由Th2分泌，促进B细胞的活化和产生抗体,ADP核糖基转移酶，参与DNA修复及细胞凋亡,B细胞分化成熟及免疫球蛋白产生有关,TNF-308多态性,Bcl-2为凋亡相关基因,Nature Genetics 2008，204,补体缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60% TREX1一种编码3-5核酸外切酶的基因的突变被 认

36、为是ANA产生的分子基础 脱氧核 糖核酸酶1 （Dnase1） 活性显著降低： 为SLE的危险因素？ 干扰素调节因子5(IRF)变异 第16对染色体的ITGAM 第8对染色体的BLK 第11对染色体的KIAA1542,补体缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60% TREX1一种编码3-5核酸外切酶的基ATB因的突变被认为是ANA产生的分子基础 脱氧核 糖核酸酶1 （Dnase1） 活性显著降低：为SLE的危险因素？ 干扰素调节因子5(IRF)变异 第16对染色体的ITGAM 第8对染色体的BLK 第11对染色体的KIAA1542 STATA4,SLE发病的环境因素,明确的：紫外线B 很

37、可能的：性激素：女与男性之比约9：1 初月经期与绝经期之比为3：1 可能的： 饮食因子苜宿芽及相关的发芽食品 过高摄入饱和脂肪类食品 感染因素：细菌、人类逆转录病毒、内毒素、 细菌脂多糖 某些药物：肼类、普鲁卡因酰胺、TNF-、甲 基多巴、米诺环素,EBV感染与SLE,SLE患者是EBV易感人群 EBV在人群感染率很高（7090） SLE患儿组感染率高于对照组患儿 EBV有嗜B淋巴细胞特性固有的生物性特性 EBV为专性胞内寄生微生物，是特异的嗜B淋巴细胞性病毒 B细胞膜表达的CD21分子为嗜EBV的受体 是B淋巴细胞多克隆激活剂，且不依赖其抗原特异性 在受然的B细胞核内，EBV以染色体外环化质

38、粒或游离基因形式存在，并可呈现出不同的生存状态：隐性感染、裂解感染、缺损感染和重复感染,EBV可感染和干扰多种免疫细胞的功能 通过B细胞受体CR2（CD21）进入细胞的； 通过其具有的补体受体CR2（CD21）经补体介导的内吞作用， 直接感染中性粒细胞和单核巨噬细胞等多种免疫细胞，使被感染细胞发生裂解或功能改变,EBV可诱导产生针对多种正常组织抗原的自身抗体。 EBV可诱导产生多种自身抗体如ANA、SS-A、SS-B、Sm抗体等。 在感染EB病毒的SLE血清中发现EBNA-1抗原与SmD的交叉反应性抗体 EBNA-1抗原具有强烈的抗原特性，可诱导产生交叉反应性IgG自身抗体； EBNA-1与S

39、m抗原在结构与免疫原性上存在联系,持续EBV感染很可能是SLE发病的重要因素 之一，或是驱动SLE病情变化的重要因素,免疫异常,B细胞多克隆活化 抑制性T细胞的抑制作用减弱 辅助性T细胞协助刺激过强 大量自身抗体的产生,SLE病情评估,对治疗方案的制订和预后判断十分关键 明确诊断 病情活动性评估：SLEDAI 病情轻重程度的评估：重要脏器功能损害程度 合并症评估：糖尿病、高血压、感染,轻型SLE的药物治疗,有狼疮活动，但症状轻微：光过敏，皮疹，关节炎，轻度浆膜炎 非甾体抗炎药：缓解关节炎，应注意消化道溃疡、出血，肝肾功能等方面不良反应 抗疟药：控制皮疹，减轻光过敏，磷酸氯喹0.25qd，羟氯喹

40、0.2-0.4g/d 小剂量激素 根据病情考虑使用硫唑嘌呤、甲氨喋呤等免疫抑制剂,重型SLE,是指有重要脏器累及并影响其功能的情况,重型SLE治疗,诱导缓解：半年到一年 迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，达到病情缓解 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗 注意免疫抑制诱发的并发症：感染、性腺抑制,糖皮质激素,具有强烈的抗炎作用：减少渗出、水肿、白细胞浸润 免疫抑制作用 淋巴细胞减少 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫,糖皮质激素,是治疗SLE的基础用药 标准剂量：泼尼松1mg/kg，每日分2-3次 1-2月病情稳定后缓慢减量：每10-14天减总量的 10% 维持剂量：尽量小于泼尼松10 mg 治疗过程中同时或适时加用免疫抑制剂:环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特等，为更快地诱导病情缓解和巩固疗效，避免较大剂量激素致副作用